生理活性発現分子機構に基づく生物活性物質の創製

2006 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16002007
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 磯部 稔 名古屋大学, 大学院生命農学研究科, 教授 (00023466)
• 研究分担者: 西川 俊夫 名古屋大学, 大学院生命農学研究科, 助教授 (90208158) ; 久世 雅樹 名古屋大学, 物質科学国際研究センター, 助手 (40335013) ; 甲斐 英則 鳥取大学, 農学部, 教授 (60023412)
• キーワード: 構造認識機構 / タンパク質脱リン酸酵素阻害 / 分子間相互作用 / 時間読みタンパク質 / 発光タンパク質 / 光親和性標識 / テトロドトキシン / シガトキシン

研究概要

生理活性低分子化合物とタンパク質分子間の情報伝達は、精密な構造認識機構により効率よく機能し、生理活性発現のカスケード機構が働いている。両者の複合体形成を鍵段階として引き起こされその分子機構解明が本研究の目的である。具体的な研究素材(1)タンパク質脱リン酸酵素阻害、(2)昆虫(カイコ)休眠卵の中に発現する時間読みタンパク質(TIME)、(3)発光タンパク質について、タンパク質への部位特異的修飾位置検出結果を得、結果に基づいて次の素子設計・物質創製を繰り返し本質に迫っている。この手法は、ナノLC-MS・MS/MSによって実験化学として実証するもので、タンパク-低分子の組み合わせを選べば各方面に適用可能な方法論であることから、例えば薬業界における創薬化学や、薬剤動態解析など多方面に利用できる。
本計画研究においては、特に(1)100%^<13>Cを4個組み込んだトートマイシンジカルボン酸の合成とタンパク質への取り込み、(2)休眠覚醒時間とTIME-EA4タンパク質のコンフォメーションの関係を部位特異的酸化修飾で解明し、(3)フッ素化デヒドロセレンテラジンの合成と取り込み、(4)分子設計とともにチャネルタンパク質に相互作用するテトロドトキシン第2段のテトロドトキシン不斉全合成を完成し、改良合成にも成功して(1〜4)の課題について詳報を報告した。同タンパク質に作用する巨大分子シガトキシンの合成についても、コバルト錯体のリガンド交換法など新手法を開拓するによって、シガトキシン右部分(UKLM-環)および左部分(BCDEF-環)のカップリングを実行し、次いでGH-環の合成を完成させることができた。これでBCDEFGHUKLM-環に保護基のついた化合物の合成ができたので現在はA-環と側鎖導入により全合成完成直前の状態である。
本年度は追加予算を得て、タンパク質部位特異的修飾解析のための質量分析計のコンピューター関係を更新することができ、そちらも順調に研究を発展させることができた。

研究成果

• [雑誌論文] Malyngamide X, the first 7R-lyngbic acid connecting to a new tripeptide backbone from the Thai sea hare Bursatella leachii (2007)
  • 著者名/発表者名: Suchada Suntornchashwej, Khanit Suwanborirux, Kazushi Koga, Minoru Isobe
  • 雑誌名: Chem. Asian J 2 ページ: 114-122
• [雑誌論文] Synthesis of [18,19,21,22-13C4]-labeled tautomycin as NMR probe of protein phosphatase inhibitor. (2007)
  • 著者名/発表者名: Isobe, M., Kurono, M., Tsuboi, K., Takai, A.
  • 雑誌名: Chemistry-An Asia Journal
• [雑誌論文] Geldanamycin Derivatives and Neuroprotective Effect on Cultured P19-Derived Neurons (2007)
  • 著者名/発表者名: Sarin Tadtong, Duangdeun Meksuriyen, Somboon Tanasupawat, Minoru Isobe, Khanit Suwanborirux.
  • 雑誌名: Bioorganic Med. Chem. Lett.
• [雑誌論文] Total Synthesis of Malyngamide X and Its 7'S-epi-Isomer. (2007)
  • 著者名/発表者名: Suntornchashwej, S., Suwanborirux, K., Isobe, M.
  • 雑誌名: Tetrahedron
• [雑誌論文] Synthesis of the Second Generation Photoaffinity Probes of Tautomycin. (2007)
  • 著者名/発表者名: Sydnes, M.O., Isobe, M.
  • 雑誌名: Tetrahedron
• [雑誌論文] Synthesis of Symmetric HIJ-ring of Ciguatoxin. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nonomiya, A., Hamajima, A., Isobe, M.
  • 雑誌名: Tetrahedron
• [雑誌論文] Convergent Synthesis of Right Hand Segment of Ciguatoxin. (2006)
  • 著者名/発表者名: Hamajima, A., Isobe, M.
  • 雑誌名: Organic Lett. 8 ページ: 1205-1208
• [雑誌論文] Synthesis of beta-Analogues of C-Mannosyltryptophan, a Novel C-Glycosylamino Acid Found in Proteins. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa, T., Koide, Y., Kanakubo, A., Yoshimura, H., Isobe, M.
  • 雑誌名: Org. Biol. Chem. 4 ページ: 1268-1277
• [雑誌論文] Urea Glycoside Synthesis in Water. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa, Y., Matsukawa, Y., Isobe, M.
  • 雑誌名: J. Am. Chem. Soc. 128 ページ: 3934-3938
• [雑誌論文] Novel functional group transformation from acetylene cobalt complex to ketone via ligand exchange. (2006)
  • 著者名/発表者名: Hamajima, A., Nakata, H., Goto, M., Isobe, M.
  • 雑誌名: Chem. Lett. 35 ページ: 464-465
• [雑誌論文] An Efficient Total Synthesis of Optically Active Tetrodotoxin from Levoglucosenone. (2006)
  • 著者名/発表者名: Urabe, D., Nishikawa, T., Isobe, M.
  • 雑誌名: Chem. Asian J. 1-2 ページ: 125-135
• [雑誌論文] A Molecular Mechanism of the Termination of Insect Diapause-a Timer Protein, TIME-EA4 in the Diapause Eggs of the Silkworm, Bombyx mori. (2006)
  • 著者名/発表者名: Isobe, M., Kai, H., Kurahashi, T., Suwan.S., Pitchayawasin-T.S., Franz, T., Tani, N., Higashi, K., Nishida, H.
  • 雑誌名: ChemBioChem. 7 ページ: 1590-1598
• [雑誌論文] Biological Activity of the Functional Epitope of Ciguatoxin Fragment AB on the Neuroblastoma Sodium Channel in Tissue Culture. (2006)
  • 著者名/発表者名: Hokama, Y., Chun, K.E., Campora, C.E., Higa, N., Suma, C., Hamajima, A., Isobe, M.
  • 雑誌名: J. Clinical Laboratory Analysis 20 ページ: 126-132
• [雑誌論文] One-pot transformation of trichloroacetamide into readily deprotectable carbamates. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa, T., Urabe, D., Tomita, M., Tsujimoto, T., Iwabuchi, T., Isobe, M.
  • 雑誌名: Org. Lett. 8 ページ: 3263-3265
• [雑誌論文] Antifungal Azaphilones from the Fungus Chaetomium cupreum CC3003. (2006)
  • 著者名/発表者名: Somdej Kanokmedhakul, Kwanjai Kanokmedhakul, Pitak Nasomjai, Sysavad Louangsysouphanh, Kasem Soytong, Minoru Isobe, Palangpon Kongsaeree, Samran Prabpai, Apichart Suksamrarnr.
  • 雑誌名: J. Nat. Prod. 69 ページ: 891-895
• [雑誌論文] Time-measurement-regulating peptide PIN may alter a timer conformation of Time Interval Measuring Enzyme (TIME). (2006)
  • 著者名/発表者名: Ti, Xiaonan, Tani N., Isobe, M., Kai, H.
  • 雑誌名: J. Insect Physiology 52 ページ: 461-467
• [雑誌論文] Syntheses of Naturally Occurring Terphenyls and Its Related Compounds. (2006)
  • 著者名/発表者名: Y.Sawayama, T.Tsujimoto, K.Sugino, T Nishikawa, M.Isobe, H.Kawagishi
  • 雑誌名: Biosci. Biotech. Biochem. 70 ページ: 2998-3003
• [雑誌論文] Molecular Diversity of Valinomycin, a 36-Membered Cyclic Depsipeptide, Which was Detected by Means of HPLC-Q-TOF-MS on Hydrolysate Dipeptides. (2006)
  • 著者名/発表者名: Suthasinee Pitchayawasin-Thapphasaraphong, Isobe, M.
  • 雑誌名: ITE Letters on Batteries, New Technologies ＆ Medicine 7 ページ: 465-471
• [雑誌論文] Synthesis of Urea-Tethered Disaccharides in Water. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa, Y., Matsukawa, Y., Tamura M., Ohara, F., Isobe, M., Kotsuki H.
  • 雑誌名: Chem. Asian J. 1 ページ: 717-723
• [図書] 天然物全合成にかけた夢(化学者たちの感動の瞬間・分担執筆) (2006)
  • 著者名/発表者名: 磯部 稔
  • 総ページ数: 5 (152-156)
  • 出版者: 化学同人・有機合成化学協会(編)