| 研究概要 |
本研究は、a)TLR adapter分子のシグナル分配機構と樹状細胞(DC)活性化の多様性、b)さらに樹状細胞のウイルス感染応答とTLR経路の関連を解析し、c)樹状細胞がNK, CTL細胞の性化を指向するメカニズムとTLRシグナルの関連を検討した。結果、TICAM-1アダプターN活性化に、MyD88がCTL活性化に重要であることが判明した。従って、polyI : CはTLR3アゴニストとしてNKを活性化し、BCG-CWSはTLR2/4アゴニストとして樹状細胞を活性化する。
TICAM-1経路の分子集合解析を行なった。PolyI : Cシグナルが入る前にTICAM-1はTLR3と会合していなかった。Polyl : C刺激によってTICAM-1はTLR3と会合し、virus-activated kinase (VAK)を活性化した。VAKはIKKe, TBKIを含みIRF-3活性化を介してIFN-betaを産生した。早期のTICAM-1はTLR3の他にTRAF2,TRAF6,TRF-3と結合していた。一方、polyl : C刺激後60分以内にTICAM-1はTLR3の居るendosomeから細胞質の'speckle'に移動することが判明した。この毛期のTICAM-1はRIPI, NAP1,FADDを含んだ。以上から我々はTICAM-1は刺激によってspeckleに移動することがIRF-3の活性化とIFN誘導に必要と推論した。このspeckleシグナルとNK/CTL活性化の関係を解明することを試みている。
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