| 研究概要 |
活性化したチロシンキナーゼ及びチロシンリン酸化基質をユビキチン化・分解することにより、チロシンキナーゼシグナルを抑制する分子Cblファミリーの神経系における機能解析を、欠損マウスの解析を中心に進めた。Cbl単独及びCbl-b単独欠損マウスについて、組織学的解析また各種マーカー分子の発現の検討を進めた。Cbl-b欠損マウスについては、C57BL/6に高度にバッククロスしたマウス群を用いて、行動解析を行った。用いた行動実験系にはOpen Field、Watermazeテスト、恐怖条件付けなどがある。また嗅球・大脳皮質でCreを発現するトランスジェニックマウスを用いた条件型Cbl/Cbl-b二重欠損マウスの樹立も行い、発生・発達段階での異常を検討した。この二重欠損マウスにおいては、野生型・Cbl単独欠損及びCbl-b単独欠損マウスに比較して、脳内チロシンリン酸化状態が変動していることを見出した。このことは神経系においてCblとCbl-bとの間問に機能相補性があることを示していた。現在、別のCreトランスジェニックマウスを入手して、異なる細胞種における条件型Cbl/Cbl-b二重欠損マウスを作製している。さらに、Cbl/Cbl-bが神経系で機能するチロシンキナーゼTrkA,TrkB,Alk及びErbB-4からのシグナル伝達を抑制することを見出し、分子・細胞レベルでの実験を進行中である。Alk及びErbB-4に関してはCblによるユビキチン化を示し、そのユビキチン化に重要なAlk及びErbB-4上のチロシンリン酸化残基の決定を行った。
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