新規血清尿酸値制御因子を標的とした機能性食品成分の探索

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16H01808
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 高田 龍平 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (90376468)
• 研究分担者: 松尾 洋孝 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 分子生体制御学, 准教授 (00528292) ; 井上 勝央 東京薬科大学, 薬学部, 教授 (50315892) ; 薩 秀夫 前橋工科大学, 工学部, 准教授 (80323484)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 栄養学 / 生理学 / トランスレーショナルリサーチ / トランスポーター / 尿酸

研究実績の概要

近年の研究の進展により、痛風や尿路結石のみならず、動脈硬化症やアルツハイマー病などの多くの疾患の発症・進行に尿酸が深く関わること明らかになったが、尿酸の全身動態制御機構については、腎臓での尿酸再吸収を担うURAT1、GLUT9、消化管からの尿酸排出を担うABCG2に関して示されたのみであり、他の多くの経路の輸送を担う分子実体については不明のままである。そこで、本研究においては、血清尿酸値に関するGWAS解析や低尿酸血症患者のゲノム解析などにより見出された尿酸トランスポーター候補分子群について、種々のin vitro実験・in vivo実験および臨床検体を用いた解析を行い、各々の分子の生理機能を明らかにするとともに、尿酸トランスポーターを標的とする食品成分を見出し、活性成分を同定することを目的としている。得られる成果は栄養学・生理学分野のさらなる発展の礎となるとともに、新たな研究の方向性を切り拓くものである。
研究最終年度にあたる本年度（令和元年度）には、以下の点を明らかにすることができた。
●尿酸を輸送するOAT10/SLC22A13の機能低下型遺伝子多型が、血清尿酸値や痛風発症リスクの低下をもたらすことを示すことができた。
●柑橘類に含まれるフラボノイド類には、尿酸再吸収トランスポーターURAT1の阻害活性を持つものが複数存在することを示すことができた。
●家族性若年性高尿酸血症・痛風と関連する遺伝子変異として、ABCG2の新たな遺伝子変異を見い出し、見い出された変異がABCG2の機能欠損をもたらすことを示すことができた。
●高尿酸血症や痛風に関するゲノムワイド関連解析を行った結果、高尿酸血症の各病型分類特有の遺伝子多型や、無症候性高尿酸血症から痛風の発症に関連する遺伝子多型として、多数の遺伝子多型を見い出すことができた。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] Charles University in Prague/Institute of Rheumatology, Prague(チェコ)
  • 国名: チェコ
  • 外国機関名: Charles University in Prague/Institute of Rheumatology, Prague
• [国際共同研究] University of Otago(ニュージーランド)
  • 国名: ニュージーランド
  • 外国機関名: University of Otago
• [雑誌論文] Subtype-specific gout susceptibility loci and enrichment of selection pressure on ABCG2 and ALDH2 identified by subtype genome-wide meta-analyses of clinically defined gout patients. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakayama A, Takada T, et al.
  • 雑誌名: Ann Rheum Dis. 巻: 79 ページ: in press
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2019-216644.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Dysfunctional ABCG2 gene polymorphisms are associated with serum uric acid levels and all-cause mortality in hemodialysis patients. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakashima A, Ichida K, Ohkido I, Yokoyama K, Matsuo H, Ohashi Y, Takada T, Nakayama A, Suzuki H, Shinomiya N, Urashima M, Yokoo T.
  • 雑誌名: Hum Cell. 巻: 33 ページ: in press
  • DOI: 10.1007/s13577-020-00342-w.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A common variant of LDL receptor related protein 2 (LRP2) gene is associated with gout susceptibility: a meta-analysis in a Japanese population. (2020)
  • 著者名/発表者名: Akashi A, Nakayama A, Kamatani Y, Higashino T, Shimizu S, Kawamura Y, Imoto M, Naito M, Hishida A, Kawaguchi M, Takao M, Matsuo M, Takada T, Ichida K, Ooyama H, Shinomiya N, Matsuo H.
  • 雑誌名: Hum Cell. 巻: 33 ページ: in press
  • DOI: 10.1007/s13577-019-00318-5.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibitory effect of Citrus flavonoids on the in vitro transport activity of human urate transporter 1 (URAT1/SLC22A12), a renal re-absorber of urate. (2020)
  • 著者名/発表者名: Toyoda Y, Takada T, Saito H, Hirata H, Ota-Kontani A, Kobayashi N, Tsuchiya Y, Suzuki H.
  • 雑誌名: NPJ Sci Food. 巻: 4 ページ: 3
  • DOI: 10.1038/s41538-020-0063-7.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dysfunctional missense variant of OAT10/SLC22A13 decreases gout risk and serum uric acid levels. (2020)
  • 著者名/発表者名: Higashino T, Morimoto K, Nakaoka H, Toyoda Y, Kawamura Y, Shimizu S, Nakamura T, Hosomichi K, Nakayama A, Ooyama K, Ooyama H, Shimizu T, Ueno M, Ito T, Tamura T, Naito M, Nakashima H, Kawaguchi M, Takao M, Kawai Y, Osada N, Ichida K, Yamamoto K, Suzuki H, Shinomiya N, Inoue I, Takada T, Matsuo H.
  • 雑誌名: Ann Rheum Dis. 巻: 79(1) ページ: 164-166
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2019-216044.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Familial early-onset hyperuricemia and gout associated with a newly identified dysfunctional variant in urate transporter ABCG2. (2019)
  • 著者名/発表者名: Toyoda Y, Pavelcova K, Klein M, Suzuki H, Takada T, Stiburkova B.
  • 雑誌名: Arthritis Res Ther. 巻: 21(1) ページ: 219
  • DOI: 10.1186/s13075-019-2007-7.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Genome-wide association study revealed novel loci which aggravate asymptomatic hyperuricaemia into gout. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawamura Y, Takada T, et al.
  • 雑誌名: Ann Rheum Dis. 巻: 78(10) ページ: 1430-1437
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2019-215521.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Functional Characterization of Clinically-Relevant Rare Variants in ABCG2 Identified in a Gout and Hyperuricemia Cohort. (2019)
  • 著者名/発表者名: Toyoda Y, Mancikova A, Krylov V, Morimoto K, Pavelcova K, Bohata J, Pavelka K, Pavlikova M, Suzuki H, Matsuo H, Takada T, Stiburkova B.
  • 雑誌名: Cells. 巻: 8(4) ページ: E363
  • DOI: 10.3390/cells8040363.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] ABCG2, a physiologically and pharmacologically important exporter in humans (2020)
  • 著者名/発表者名: Tappei Takada, et al.
  • 学会等名: 8th FEBS Special Meeting: ABC Proteins - from Genetic Disease to Multidrug Resistance
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 尿酸排出トランスポーターによる尿酸動態制御メカニズムの解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 高田龍平
  • 学会等名: 第53回日本痛風・尿酸核酸学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] ABCG2 transports urate and uremic toxin indoxyl sulfate and influences CKD progression (2019)
  • 著者名/発表者名: Tappei Takada, et al.
  • 学会等名: Asia-Pacific Gout Consortium 3rd Annual Meeting (APGC 2019)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Urate transporter ABCG2 is a physiological exporter of uremic toxin indoxyl sulfate and a crucial factor influencing CKD progression (2019)
  • 著者名/発表者名: Tappei Takada, et al.
  • 学会等名: 18th International Symposium on Purine and Pyrimidine Metabolism in Man
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 腸管・腎尿細管の尿酸輸送と高尿酸血症 (2019)
  • 著者名/発表者名: 高田龍平、他
  • 学会等名: 第50回日本消化吸収学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 尿酸排出トランスポーターABCG2に関する生理学的・薬理学的研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 高田龍平、他
  • 学会等名: 生理研研究会『上皮膜・間質の機能連関と病態発現機構解明のためのストラテジー』
  • 招待講演
• [備考] 自己紹介（研究室ホームページ内）
  • URL: http://plaza.umin.ac.jp/~todaiyak/t_takada.php