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1）新規症例の全エクソーム解析: H30年度に63症例の全エクソーム解析を施行し、37症例（58.7%）で病的変異を同定した。XHMMとNord scriptの2つのアルゴリズムを用いたコピー数解析により、5症例でコピー数異常を検出された。うち1例はモザイク欠失であり、コピー数解析の有用性が再確認できた。
2）新規責任遺伝子の同定: てんかん性脳症の新規責任遺伝子としてCYFIP2およびRHOBTB2遺伝子を同定した。CYFIP2は、細胞運動の際に重要なアクチン動態を制御する中心的な因子であるWAVE調節複合体を形成する分子である。変異体を発現させた細胞においては、アクチンの過剰な集積が確認され、WAVE調節複合体の過剰な活性化が引き起こされている可能性が考えられた。RHOBTB2は、Cul3と結合してユビキチンリガーゼ複合体のアダプタータンパク質として機能し、自身もプロテアソームで分解されることが知られている。Neuro2A細胞で一過性発現させた野生型は発現が弱く、プロテアソーム阻害剤であるMG132の添加で発現が増加し、Cul3との共発現で発現が減少することが確認された。一方、患者で同定された変異体は発現量が増加しており、Cul3との共発現でもその発現は変化なく、Cul3複合体依存的な分解が障害されていることが示唆された。
3） 変異ノックインマウスモデル: RHOBTB2のホモ接合性R511Q変異ノックインマウスでは成長障害が認められ、様々な自然発症のてんかん発作を示して生後6週までに死亡した。RHOBTB2変異がてんかん症状を引き起こすことが証明されたが、どのような分子メカニズムで発症に繋がるのか、現在分子レベルの解析に取り組んでいる。
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