血管平滑筋細胞の脂肪酸組成と分化転換：糖尿病性動脈硬化の新規メカニズムの解明

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16H05294
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 倉林 正彦 群馬大学, 大学院医学系研究科, 教授 (00215047)
• 研究分担者: 磯 達也 群馬大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (10400756)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 血管平滑筋 / 脂肪酸 / 転写因子

研究実績の概要

脂肪酸代謝は、細胞の増殖、分化、アポトーシスなどの調節、各組織の構造と機能の恒常性維持に極めて重要な役割をもつ。Elovl6は生体内で最も組成割合の多い炭素数16と18の飽和脂肪酸および一価不飽和脂肪酸の合成を触媒する。SCD1は、飽和脂肪酸を一価不飽和脂肪酸に変換する酵素で、パルミチン酸 (C16:0)をパルミトレイン酸 (C16:1)に、ステアリン酸 (C18:0)をオレイン酸 (C18:1)に変換する。ヒト大動脈由来血管平滑筋細胞においてElovl6の発現をsiRNAによりノックダウン（Elovl6枯渇）させると、細胞の増殖活性が著明に抑制されるともに平滑筋マーカーが減少することを見出した。また、Elovl6枯渇細胞では、細胞の初期化を誘導する因子の一つで、Krüppelファミリーに属する転写因子KLF4が著増した。KLF4はMyocardinによる平滑筋分化誘導を抑制する機能をもつことからElovl6枯渇細胞でのSMC分化マーカーの発現低下はKLF4の発現誘導によると考えられる。脂質代謝の変化が細胞の増殖と分化に重要なKLF4の誘導刺激となることは大きな発見である。私たちは、Elovl6枯渇細胞での増殖に関わる種々の蛋白の発現をウエスタンブロットで解析した。その結果、エネルギーセンサーとして機能するAMP-activated protein kinase (AMPK)の活性増加、細胞増殖抑制因子p53やp21の発現増加、蛋白合成を促進するmTORの発現低下を見出した。また、AMPKを直接に活性化するAICARによるKLF4の発現誘導、AMPK抑制剤compound CがElovl6枯渇によるKLF4発現誘導を完全に消失させることを見出した。Elovl6を枯渇させたVSMCではAMPKの活性化が起こり、それによってKLF4の発現が誘導され、VSMC分化マーカーの発現低下と増殖能の抑制が起こることが明らかになった。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

順調に進行している。

今後の研究の推進方策

研究計画の変更はない。

研究成果

• [雑誌論文] Glucose is preferentially utilized for biomass synthesis in pressure-overloaded hearts: Evidence from fatty acid binding protein-4 and -5 knockout mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Umbarawan Y, Syamsunarno MRAA, Koitabashi N, Yamaguchi A, Hanaoka H, Hishiki T, Nagahata-Naito Y, Obinata H, Sano M, Sunaga H, Matsui H, Tsushima Y, Suematsu M, Kurabayashi M, Iso T
  • 雑誌名: Cardiovasc Res. 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1093/cvr/cvy063
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Robust suppression of cardiac energy catabolism with marked accumulation of energy substrates during lipopolysaccharide-induced cardiac dysfunction in mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Umbarawan Y, Syamsunarno MRAA, Obinata H, Yamaguchi A, Sunaga H, Matsui H, Hishiki T, Matsuura T, Koitabashi N, Obokata M, Hanaoka H, Haque A, Kunimoto F, Tsushima Y, Suematsu M, Kurabayashi M, Iso T.
  • 雑誌名: Metabolism 巻: ７７ ページ: ４７－５７
  • DOI: 10.1016/j.metabol.2017.09.003.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Inhibition of Fatty Acid Synthase Suppresses Vascular Smooth Muscle Cell Proliferation and Neointimal Formation:Potential Therapeutic Target in Atehrosclerosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsui H,Sunaga H,Iso T,Yokoyama T,Kurabayashi M.
  • 学会等名: 第82回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Identificaion and Molecular Mechanisms of Fibroblast Growth Factor 21 as a Novel Biomarker for Metabolic Stress in Acute Myocardial Infarction (2018)
  • 著者名/発表者名: Koitabashi N,Sunaga H,Matsui H,Iso T,Kurabayashi M
  • 学会等名: 第82回日本循環器学会学術集会