研究課題
本研究は、転移を導く臓器特異的リーディングセルの解明と微小転移環境リモデリングの制御を目的とする。まず、腹膜播種形成に関わる膵癌細胞（pancreatic cancer cell; PCC）と腹膜中皮細胞（peritoneal mesothelial cell; PMC）との相互作用について検討した。3次元培養腹膜播種モデルにおいて、PCCとPMCとの共培養群ではPCC単独群と比較して有意にコラーゲンゲルへ浸潤し、PMCはコラーゲンゲル内では癌細胞を先導するように浸潤し、コラーゲン線維をリモデリングすることにより、浸潤した細胞に沿って平行な線維方向を増加させた。In vivoにおいて、PCCとPMCとの腹腔内への共移植群において、PCC単独移植群と比較して腹膜播種形成は有意に促進された。以上より癌関連 PMC を標的とする治療は、膵癌患者の予後を改善する可能性があると考えられた。上記内容を学会で発表した。さらに、膵癌オルガノイドを用いて管状構造をもつ浸潤性膵管癌を再現し、リアルタイムイメージングで基底膜破壊から間質浸潤に至る局所微小浸潤の様子を観察し、その機序を検討した。膵癌オルガノイドは極性をもつ管状構造を呈し、ラミニンα5、コラーゲンⅣで染色される基底膜構造を有していた。ゲル内で、膵癌オルガノイドを膵星細胞と共培養したところ、直接共培養群において基底膜構造、管状構造を失い、ゲル内へ浸潤するオルガノイド数が有意に増加した。さらに、基底膜破壊の前には膵星細胞のオルガノイドへの直接的なコンタクトを認めたため、基底膜破壊・浸潤に膵星細胞が関わっていることが示された。膵星細胞でのMMP2またはMT1-MMPノックダウンは、膵星細胞によるオルガノイドの基底膜破壊を有意に弱め、管腔構造を維持させた。上記内容を学会・論文で発表した。
2: おおむね順調に進展している
腹膜播種形成に関わる、膵癌細胞と腹膜中皮細胞との間質相互作用についての研究を行い、癌促進性のある腹膜中皮細胞の役割を見出した。ヒト膵癌切除組織より、膵癌オルガノイドと膵星細胞を樹立してコラーゲンゲル内で3次元培養を行い、基底膜破壊に膵星細胞が関わっている可能性を見出し、その機序も検討しMMP2、MT1MMPが関わっていることを示した。これらの内容を学会で発表報告し一部論文も発表したため、一定の進捗があったと考える。
癌細胞浸潤・転移を先導する特異的リーディング間質細胞集団の同定や、特異的リーディング間質細胞の制御による新規膵癌転移制御法の開発を行い、最終的に癌細胞の浸潤・転移を先導するリーディング間質細胞に対する細胞特異的分子標的治療を開発する。
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すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件) 学会発表 (3件) (うち国際学会 1件)
Cancer Letters
巻: 425 ページ: 65～77
10.1016/j.canlet.2018.03.031
