早期変形性関節症の関節軟骨破壊機構解析とそれに基づく診断・治療法開発の基礎研究

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16H05454
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 岡田 保典 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 客員教授 (00115221)
• 研究分担者: 石島 旨章 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (70365576) ; 平澤 恵理 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (50245718) ; 下田 将之 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (70383734) ; デベガ スサーナ 順天堂大学, 医学部, その他(移行) (30623590)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: HYBID / 変形性関節症 / ヒアルロン酸代謝

研究実績の概要

①早期膝OA患者における内側半月板逸脱(medial meniscal extrusion=MME)とT2マッピングMRIで検出された脛骨内側骨軟骨棘距離との相関解析：骨軟骨棘の軟骨部がレントゲンやconventional MRIでは十分に検出されないのに対しT2 マッピング MRIでは描出できることを利用して、早期膝OA患者を解析した。その結果、脛骨内側骨軟骨棘の出現頻度は、conventional MRIでは48%なのに対しT2 マッピング MRIでは98%の患者で検出され、T2 マッピング MRIによる脛骨内側骨軟骨棘距離はMMEと最も強く相関し、内側半月板T2 値は3 mm以上のMMEを持つ早期膝OA患者において正の相関をもって増加した。これらのデータから、骨軟骨棘は早期膝OA患者で高頻度に出現しており、骨軟骨棘がMMEの発症と半月板変性に関わる可能性が示唆された。②HA減少およびHYBID発現亢進と光老化皮膚症状との関連解析：光老化皮膚におけるHA代謝と光老化皮膚症状（シワやたるみ）との関係を解析した。露光部皮膚（目尻部）のシワの最大深さとたるみ値を測定した後に、同部と非露光部皮膚（前腕内側部）を同一の提供者（65-72歳の女性10名）より採取・解析した結果、露光部皮膚HA量は非露光部皮膚と比較して有意に減少しており、HAの分子量も低下していた。一方、真皮乳頭層でのHA染色性は露光部皮膚で減少しており、HYBID遺伝子発現とは負の相関を示すとともに、露光部皮膚でのHYBID発現はシワの最大深さおよびたるみ値と正の相関を示した。さらに、露光部皮膚乳頭層でのHA染色性の減少はシワの最大深さとたるみ値と正の相関を示した。これらのデータから、露光部皮膚真皮でのHYBIDによるHA減少は皮膚の光老化に関わることが示唆された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

平成29年度交付申請で提案した研究課題のうち、①早期OAの画像診断法開発研究については論文として発表することができ、②HYBIDによるHA分解が光老化皮膚の症状に関与することを証明することができた。膝OA関節軟骨におけるHYBIDの発現と機能解析研究に関しては、一部の実験を残して大部分が終了しており、論文作成準備中である。また、OA滑膜組織におけるHYBIDの発現と関節液中HAの解析研究については、引き続き実験を継続しており、平成30年度には論文として発表する予定である。これらのことから、全体としての研究進捗状況は順調である。

今後の研究の推進方策

本研究においては、早期OAの病態解明と早期OAの診断・治療法開発を目的としている。早期OA病態解析研究に関しては、OA関節軟骨破壊の早期病態の中心をなすヒアルロン酸-アグリカンネットワーク分解に着目して、特に我々が見出したHYBIDのヒアルロン酸分解における役割解析を飛躍的に推進するともに、アグリカン分解酵素であるADAMTS4の役割解析を今後も進める。また、早期膝関節OAの画像による新規診断法の開発研究を推進する。

研究成果

• [雑誌論文] Reduction of hyluronan and increased expression of HYBID (KIAA1199) correlate with clinical symptoms in photoaged skin. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshida H., Nagaoka A., Komiya A., Aoki M., Nakamura S., Morikawa T., Ohtsuki R., Sayo T., Okada Y. and Takahashi Y.
  • 雑誌名: Br J Dermatol 巻: in press ページ: in press
  • DOI: doi.org/10.1111/bjd.16335
  • 査読あり
• [雑誌論文] Distribution and function of hyaluronan binding protein involved in hyaluronan depolymerization (HYBID, KIAA1199) in the mouse central nervous system. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshino Y., Ishisaka M., Tsuruma K., Shimazawa M., Yoshida H., Inoue S., Shimoda M., Okada Y. and Hara H.
  • 雑誌名: Neuroscience 巻: 347 ページ: 1 - 10
  • DOI: doi.org/10.1016/j.neuroscience.2017.01.049
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hyaluronan-binding protein involved in hyaluronan depolymerization controls endothelial ossification through hyaluronan metabolism. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shimoda M., Yoshida H., Mizuno S., Hirozane T., Horiuchi K., Yoshino Y., Hara H., Kanai Y., Inoue S., Ishijima M. and Okada Y.
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 187 ページ: 1162 - 1176
  • DOI: Doi 10.1016/j.ajppath.2017.01.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of medial meniscal extrusion with medial tibial osteophyte distance detected by T2 mapping MRI in the patients with eraly-stage knee osteoarthritis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hada S., Ishijima M., Kaneko H., Kinoshita M., Liu L., Sadatusuki R., Futami I., Yusup A., Takamura T., Arita H., Shiozawa J., Aoki T., Takazawa Y., Ikeda H., Aoki S., Kurosawa H., Okada Y. and Kaneko K.
  • 雑誌名: Arthritis Res Ther 巻: 19 ページ: 201
  • DOI: DOI 10.1186/s13075-017-1411-0
  • 査読あり
• [図書] Kelley and Firestein's Textbook of Rheumatology. (2017)
  • 著者名/発表者名: Okada Y.
  • 総ページ数: 106 - 125
  • 出版者: Elsevier Inc.