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2020 年度 実績報告書

環境因子とエピゲノム記憶による生活習慣病発症の解明

研究課題

研究課題/領域番号 16H06390
研究機関東北大学

研究代表者

酒井 寿郎  東北大学, 医学系研究科, 教授 (80323020)

研究分担者 松村 欣宏  東京大学, 先端科学技術研究センター, 准教授 (20375257)
川村 猛  東京大学, アイソトープ総合センター, 准教授 (70306835)
研究期間 (年度) 2016-05-31 – 2021-03-31
キーワード肥満 / 生活習慣病 / 脂肪細胞 / エピゲノム / 翻訳後修飾 / 適応熱産生
研究実績の概要

エピゲノムは塩基配列によらずDNAやヒストンの化学修飾による遺伝子の発現制御機構であり、生活習慣病発症に深く関与することが示唆されている。2型糖尿病を始め、肥満に起因した生活習慣病の発症進展に脂肪組織は重要な役割を持つ。脂肪組織は個体がおかれた環境に応じて動的に量と質を変化させる。余剰な栄養環境下では白色脂肪細胞は脂肪を蓄え肥大化する一方、寒冷環境下で脂肪を燃焼するベージュ脂肪細胞が新たに産生され、個体の生活環境の適応に大きく関与し、その破綻は生活習慣病の原因となる。
我々は、環境変化を感知するエピゲノム修飾酵素に着目し、寒冷刺激によるエピゲノム修飾酵素のリン酸化修飾とこれにより特異的に誘導されるタンパク質複合体の形成 (1st step) 、これに続くエピゲノム変化 (2nd step) の二段階機構によって、脂肪燃焼に関わる遺伝子発現を持続的に制御することを解明した。このメカニズムについてマウス個体レベルでの検証を行い、寒冷環境により誘発されるエピゲノム変化が、ベージュ脂肪細胞の産生と肥満抑制に働くことを解明した。さらに、エピゲノム修飾酵素のリン酸化を負に制御するタンパク質に着目し、そのタンパク質の発現抑制は脂肪燃焼に関わる遺伝子発現とベージュ脂肪細胞の産生を増強させることを解明した。
一方、脂肪蓄積に関与する白色脂肪細胞では、前駆脂肪細胞において、エピゲノム修飾酵素の活性が消失してもエピゲノムの維持を可能とする代償的な制御機構を明らかにした。また、細胞分裂と同調したエピゲノム制御因子の時空間制御によって、エピゲノムの状態を前駆細胞から成熟白色脂肪細胞へとシフトさせる新たな制御機構を解明した。
本研究では、環境を感知するエピゲノム酵素群がどのように脂肪細胞の量・質を制御し、個体における代謝を決定するかを解明し、肥満に起因した生活習慣病の新規の予防・治療標的の可能性を提示した。

現在までの達成度 (段落)

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (21件)

すべて 2022 2021 2020 その他

すべて 雑誌論文 (11件) (うち国際共著 8件、 査読あり 11件、 オープンアクセス 11件) 学会発表 (9件) (うち国際学会 2件、 招待講演 2件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Epigenetic and environmental regulation of adipocytes.2022

    • 著者名/発表者名
      Matsumura Y, Osborne T.F, Sakai J.
    • 雑誌名

      The Journal of Biochemistry (Review)

      巻: - ページ: in press

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] β-Adrenergic signal and epigenomic regulatory process for adaptive thermogenesis.2022

    • 著者名/発表者名
      Matsumura Y, Osborne T.F, Ito R, Takahashi H, Sakai J.
    • 雑誌名

      Thermal Biology

      巻: - ページ: in press

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Selective PPARα Modulator Pemafibrate and Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitor Tofogliflozin Combination Treatment Improved Histopathology in Experimental Mice Model of Non-Alcoholic Steatohepatitis2022

    • 著者名/発表者名
      Murakami K, Sasaki Y, Asahiyama M, Yano W, Takizawa T, Kamiya W, Matsumura Y, Anai M, Osawa T, Fruchart JC, Fruchart-Najib J, Aburatani H, Sakai J, Kodama T, Tanaka T.
    • 雑誌名

      Cells

      巻: 11 ページ: 720~720

    • DOI

      10.3390/cells11040720

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Spatiotemporal dynamics of SETD5-containing NCoR-HDAC3 complex determines enhancer activation for adipogenesis2021

    • 著者名/発表者名
      Matsumura Y, Ito R, Yajima A, Yamaguchi R, Tanaka T, Kawamura T, Magoori K, Abe Y, Uchida A, Yoneshiro T, Hirakawa H, Zhang J, Arai M, Yang C, Yang G, Takahashi H, Fujihashi H, Nakaki R, Yamamoto S, Ota S, Tsutsumi S, Inoue SI, Kimura H, Wada Y, Kodama T, Inagaki T, Osborne TF, Aburatani H, Node K, Sakai J.
    • 雑誌名

      Nature Communications

      巻: 12 ページ: 7045

    • DOI

      10.1038/s41467-021-27321-5

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] ERAD components Derlin-1 and Derlin-2 are essential for postnatal brain development and motor function2021

    • 著者名/発表者名
      Sugiyama T, Murao N, Kadowaki H, Takao K, Miyakawa T, Matsushita Y, Katagiri T, Futatsugi A, Shinmyo Y, Kawasaki H, Sakai J, Shiomi K, Nakazato M, Takeda K, Mikoshiba K, Ploegh HL, Ichijo H, Nishitoh H.
    • 雑誌名

      iScience

      巻: 24 ページ: 102758~102758

    • DOI

      10.1016/j.isci.2021.102758

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Ubiquitination‐dependent and ‐independent repression of target genes by SETDB1 reveal a context‐dependent role for its methyltransferase activity during adipogenesis2021

    • 著者名/発表者名
      Zhang Ji、Matsumura Yoshihiro、Kano Yuka、Yoshida Ayano、Kawamura Takeshi、Hirakawa Hiroyuki、Inagaki Takeshi、Tanaka Toshiya、Kimura Hiroshi、Yanagi Shigeru、Fukami Kiyoko、Doi Takefumi、Osborne Timothy F.、Kodama Tatsuhiko、Aburatani Hiroyuki、Sakai Juro
    • 雑誌名

      Genes to Cells

      巻: 26 ページ: 513~529

    • DOI

      10.1111/gtc.12868

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Measurement of the nuclear concentration of α-ketoglutarate during adipocyte differentiation by using a fluorescence resonance energy transfer-based biosensor with nuclear localization signals2021

    • 著者名/発表者名
      Suzuki Tomohiro、Hayashi Mayuko、Komatsu Tetsuro、Tanioka Akiko、Nagasawa Masahiro、Tanimura-Inagaki Kyoko、Rahman Mohammad Sharifur、Masuda Shinnosuke、Yusa Kosuke、Sakai Juro、Shibata Hiroshi、Inagaki Takeshi
    • 雑誌名

      Endocrine Journal

      巻: 68 ページ: 1429~1438

    • DOI

      10.1507/endocrj.EJ21-0255

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Metabolic flexibility via mitochondrial BCAA carrier SLC25A44 is required for optimal fever2021

    • 著者名/発表者名
      Yoneshiro T, Kataoka N, Walejko JM, Ikeda K, Brown Z, Yoneshiro M, Crown SB, Osawa T, Sakai J, McGarrah RW, White PJ, Nakamura K, Kajimura S.
    • 雑誌名

      eLife

      巻: 10 ページ: e66865

    • DOI

      10.7554/eLife.66865

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Loss of Down syndrome critical region-1 leads to cholesterol metabolic dysfunction that exaggerates hypercholesterolemia in ApoE-null background2021

    • 著者名/発表者名
      Muramatsu M, Osawa T, Miyamura Y, Nakagawa S, Tanaka T, Kodama T, Aburatani H, Sakai J, Ryeom S, Minami T.
    • 雑誌名

      Journal of Biological Chemistry

      巻: 296 ページ: 100697~100697

    • DOI

      10.1016/j.jbc.2021.100697

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] PPARα activation directly upregulates thrombomodulin in the diabetic retina2020

    • 著者名/発表者名
      Shiono A, Sasaki H, Sekine R, Abe Y, Matsumura Y, Inagaki T, Tanaka T, Kodama T, Aburatani H, Sakai J, Takagi H.
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 10 ページ: 10837

    • DOI

      10.1038/s41598-020-67579-1

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Pemafibrate, a selective PPARα modulator, prevents non-alcoholic steatohepatitis development without reducing the hepatic triglyceride content2020

    • 著者名/発表者名
      Sasaki Y, Asahiyama M, Tanaka T, Yamamoto S, Murakami K, Kamiya W1, Matsumura Y, Osawa T, Anai M, Fruchart JC, Aburatani H, Sakai J, Kodama T.
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 10 ページ: 7818

    • DOI

      10.1038/s41598-020-64902-8

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] エピゲノム変化とアクトミオシン緊張を制御する脱リン酸化酵素同定と同酵素によるベージュ化制御の解明2022

    • 著者名/発表者名
      酒井寿郎
    • 学会等名
      第99回日本生理学会大会
  • [学会発表] A Phosphatase Protein Complex Orchestrates Uncoupled Respiration via a Histone Demethylase and YAP/TAZ Mediated Actomyosin Pathway in White Adipose Tissue2021

    • 著者名/発表者名
      Juro Sakai
    • 学会等名
      The 19th International Symposium on Atherosclerosis
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] A Concerted Thermogenic Response via A Phosphor-switch of An Epigenetic Modifier2021

    • 著者名/発表者名
      Juro Sakai
    • 学会等名
      第1回健康長寿代謝制御研究センター国際シンポジウム
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 生活習慣病におけるエピゲノムの役割2021

    • 著者名/発表者名
      酒井寿郎
    • 学会等名
      日本スポーツ栄養学会第7回大会
  • [学会発表] 熱産生性脂肪のエピジェネティクス2021

    • 著者名/発表者名
      稲垣毅, 酒井寿郎
    • 学会等名
      第64回日本糖尿病学会
  • [学会発表] 肥満発症に関与するエピゲノム酵素のシグナル感知とヒストン脱メチル化機構の解明2021

    • 著者名/発表者名
      酒井寿郎
    • 学会等名
      第41回日本肥満学会
  • [学会発表] ヒストン脱メチル化酵素JMJD1Aによる2つの独立した機構による2つの異なる脂肪組織における熱産生遺伝子発現機構2021

    • 著者名/発表者名
      酒井寿郎
    • 学会等名
      第43回日本分子生物学会
  • [学会発表] 脂肪細胞分化を制御するヒストンメチル化・脱メチル化反応2020

    • 著者名/発表者名
      松村欣宏, Eko Fuji Ariyanto, 曽我朋義, 酒井寿郎
    • 学会等名
      第93回日本生化学会大会
  • [学会発表] SETDB1 represses H3K4/H3K9me3 bivalent genes by ubiquitination-dependent and -independent mechanisms.2020

    • 著者名/発表者名
      張吉, 松村欣宏, 鹿野優佳, 吉田文乃, 川村猛, 平川弘幸, 油谷浩幸, 酒井 寿郎
    • 学会等名
      第93回 日本生化学会大会
  • [備考] 東北大学大学院医学系研究科細胞生物学講座分子代謝生理学分野/Publications

    • URL

      http://http://www.metab.med.tohoku.ac.jp/publications/

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公開日: 2022-12-28  

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