2018 年度研究成果報告書

LRRK2によるリソソーム恒常性維持機構およびパーキンソン病との関連

研究課題

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研究課題/領域番号	16K07039
研究種目	基盤研究(C)
配分区分	基金
応募区分	一般
研究分野	神経解剖学・神経病理学
研究機関	東京大学
研究代表者	桑原知樹東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 特任助教 (10533903)
研究協力者	岩坪威
研究期間 (年度)	2016-04-01 – 2019-03-31
キーワード	LRRK2 / リソソーム / Rab / リン酸化 / パーキンソン病
研究成果の概要	パーキンソン病病因遺伝子産物LRRK2は低分子量Gタンパク質Rabを細胞内でリン酸化するキナーゼであり、またリソソームの形態制御に関わることが示唆されている。本研究ではLRRK2と基質Rabの役割について特にリソソームに着目して解析し、LRRK2によるRab8、Rab10のリン酸化が新規のリソソームストレス応答経路において重要な役割を果たすことを明らかにした。また、LRRK2によるRab7L1のリン酸化はゴルジ体の形態を制御することも見出した。パーキンソン病に連鎖するLRRK2の変異は細胞内においてこれらの経路を異常亢進させる可能性が考えられた。
自由記述の分野	分子神経病理学
研究成果の学術的意義や社会的意義	LRRK2の生理的基質として近年になりRabが同定され、その役割が注目されていたが、我々は世界に先駆けてリソソームの恒常性維持に働くことを明らかにした。また、細胞内輸送の重要な制御因子であるRabがストレス依存的なリン酸化により新たな機能を獲得することを示した点で、学術的意義も大きい。LRRK2はパーキンソン病発症の鍵となる分子と考えられ、その詳細な機能の解明により、疾患発症機構の理解および治療薬開発にもつながるものと期待される。