| 研究課題/領域番号 |
16K07115
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| 研究機関 | 神戸大学 |
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研究代表者 |
入野 康宏 神戸大学, 医学研究科, 特命助教 (10415565)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | がん細胞の特性 / グルタミン代謝 / アンモニア |
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| 研究実績の概要 |
グルタミン代謝（グルタミノリシス）は、がん治療のターゲットであるとされてきた。増殖中の細胞はグルタミンに依存しない代謝経路を使い増殖していることを今までの研究で明らかにしたので、この分子機序を明らかにすることを本年度の研究目的とした。
その結果、がん細胞は、グルタミン減少時にはグルタミン代謝の副産物であるアンモニアを利用して、生存していることがわかった。グルタミン飢餓状態にアンモニアを添加すると、部分的にではあるが細胞増殖を維持できることを明らかにした。しかし、ある特定のがん細胞のみでアンモニアによる細胞増殖の回復が認められた。その原因は、アンモニアを用いてグルタミン酸を合成する酵素(GDH2)の働きに依存しているのではないかと考えた。実際にこの酵素(GDH2)をRNAi法を用いてノックダウンするとアンモニアによる細胞増殖が抑えられた。さらにGDH2を人為的に発現させたがん細胞は、グルタミン飢餓状態にアンモニアを添加すると細胞増殖が維持できることが確認できた。つまり、グルタミン飢餓状態におけるアンモニアの再利用はGDH2に依存していることが明らかになった。このことから、GDH2の発現パターンはがん細胞の代謝を変化させ、それががんの多様性の原因となっていることが考えられる。
グルタミン代謝が亢進した腫瘍の中心部では、グルタミン濃度は低くアンモニア濃度が高くなっており、細胞の生存に不利な環境となっていると考えられる。この環境に適応するためにがん細胞はGDH2を発現させて老廃物であるアンモニアまでも利用して増殖能を獲得しているのではないかと示唆される。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
がん細胞が栄養飢餓下にどのように応答して生存しているかについてはいまだ不明な点が多いが、本年度の研究によって、栄養飢餓状態では、老廃物として考えられていたアンモニア利用してがん細胞の生存を助けていることを見出した。さらにGDH2を発現している細胞のみがこの機構を利用できることが分かった。これらの知見を学会で発表するとともに、学術論文として発表することができたので、本研究はおおむね順良に進展していると判断した。
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| 今後の研究の推進方策 |
現在までの研究によって、グルタミン飢餓に適応するために、がん細胞はGDH2を発現させ細胞毒性を有するアンモニアを積極的に取り込むことで、がん細胞の増殖に有利な環境を構築していることが示唆された。グルタミン代謝が亢進した腫瘍の中心部では、グルタミン濃度は低くアンモニア濃度が高くなっており、細胞の生存に不利な環境となっていると考えられる。本研究成果を発展させて、この環境に適応したがん細胞は増殖能を獲得しつつ、がんが伸展するという仮説を検証する予定である。
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