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グルタミン代謝（グルタミノリシス）は、がん治療のターゲットであるとされてきた。がん細胞は、グルタミン減少時にはグルタミン代謝の副産物であるアンモニアを利用して、生存していることがわかったので、この分子機序を明らかにすることを本年度の研究目的とした。
がん細胞が、グルタミン飢餓状態におけるアンモニアの再利用するためには、グルタミン酸デヒドロゲナーゼ2(GDH2)が必要であることが明らかになった。GDH2を過剰に発現させたがん細胞とGDH2の発現量が低い細胞のグルタミン飢餓状態での増殖能を比較してみた。その結果、GDH2を過剰に発現させたがん細胞は、GDH2の発現量が低い細胞に比べてグルタミン飢餓状態での増殖能が増大していた。さらに、GDH2を過剰に発現させたがん細胞に安定同位体で標識したグルタミンを添加すると、グルタミン代謝で発生したアンモニアを利用してグルタミン酸を合成していることを明らかにした。このことから、GDH2の発現パターンはがん細胞の代謝を変化させ、それががんの多様性の原因となっていることが考えられる。
グルタミン代謝が亢進した腫瘍の中心部では、グルタミン濃度は低くアンモニア濃度が高くなっており、細胞の生存に不利な環境となっていると考えられる。この環境に適応するためにがん細胞はGDH2を発現させて老廃物であるアンモニアまでも利用して増殖能を獲得しているのではないかと示唆される。本研究成果は、今後GDH2が新たながん治療の標的分子となり得ることを示唆している。
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