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2016 年度 実施状況報告書

ハロゲン結合を基盤とするウレアーゼ阻害剤の開発

研究課題

研究課題/領域番号 16K08199
研究機関静岡県立大学

研究代表者

石川 吉伸  静岡県立大学, 薬学部, 准教授 (00305004)

研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2019-03-31
キーワードハロゲン結合 / ウレアーゼ / 阻害剤 / 結晶構造 / 計算化学
研究実績の概要

本研究では、強いハロゲン結合形成能とウレアーゼ阻害能を示すハロゲン化クロモンの開発とその構造活性相関解析という目的を達成するため、そのドラッグデザインと合成、単結晶化、X線結晶構造解析、ウレアーゼ阻害能の評価,量子化学計算を行うことを目標としている。
6位と8位の両方にClあるいはBr原子を持つ6,8-ジハロゲノ-3-ホルミルクロモンが強くウレアーゼを阻害すること、一方、8位にハロゲン原子をもたない6-ハロゲノ-3-ホルミルクロモンはウレアーゼを阻害しないことが報告さている。
ハロゲン結合の強さはF << Cl < Br < Iの順で大きくなり、ハロゲン結合のドナーハロゲン原子の近位に電子吸引性置換基効果が大きいフッ素が存在すると正電荷が大きくなることでハロゲン結合が増強する。そこで8位にCl,Br,I原子を持ち6位にF原子を導入した6-フルオロ-8-ハロゲノ-3-ホルミルクロモンは強いハロゲン結合形成能とウレアーゼ阻害能を示すと期待した。平成28年度では,これらの化合物を,無水酢酸中触媒量の硫酸存在下でハロゲン化フェノールをアシル化し、塩化アルミニウムを用いたフリース転移によりハロゲノ-2-ヒドロキシアセトフェノンを得た後、DMF中塩化オキシリンを用いたヴィルスマイヤー反応により得た。合成した6-フルオロ-8-ハロゲノ-3-ホルミルクロモンの単結晶化を行い,X線結晶構造解析を行ったところ,予想通り,Cl-O,Br-O,I-O間でハロゲン結合が形成していることがわかった。さらに,プレートリーダーを用いたウレアーゼ阻害のアッセイ系を構築し,15種類の化合物についてウレアーゼ阻害能を評価し,それらのIC50値を算出し得た。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

平成28年度の研究計画をおおむね遂行できているため。

今後の研究の推進方策

ホルミル基を、ウレアーゼの基質である尿素が含むカルバモイル基やその阻害剤であるアセトヒドロキサム酸が含むN-ヒドロキシカルバモイル基に置換した化合物は、ハロゲン結合との相加的あるいは相乗的な効果により強くウレアーゼに結合し阻害することが期待できる。
そこで既報に準じ,ハロゲン化3-ホルミルクロモンを四塩化炭素中光照射によりN-ブロモスクシンイミドと反応させ、アンモニア水あるいはヒドロキシルアミンを用いてホルミル基からカルバモイル基あるいはN-ヒドロキシカルバモイル基に変換させることで目的物を得る。
さらに,ハロゲン化クロモンの静電ポテンシャルを計算させるために,構造ファイル変換プログラムOpenBabelあるいは3DビューアーJmolを用いてハロゲン化クロモンのCIFファイルをGaussian入力ファイルに変換後、Gaussian 09を用いてMP2/6-311**の計算レベルで1SCF計算とESP電荷計算を行う。Gaussianチェックポイントファイルからcubeファイルを生成後、GaussViewを用いて静電ポテンシャルマップを作成する。ハロゲン原子の結合軸延長線上の正電荷の大きさと、そのハロゲン結合形成能及びウレアーゼ阻害能との相関解析を行う。

次年度使用額が生じた理由

当予算によりプレートリーダーの導入を予定していたが,別予算により導入したために次年度使用額が生じた。

次年度使用額の使用計画

コンピュータの導入予算として使用する見込みである。

  • 研究成果

    (11件)

すべて 2016 その他

すべて 雑誌論文 (2件) (うち国際共著 1件、 査読あり 2件、 オープンアクセス 1件、 謝辞記載あり 1件) 学会発表 (7件) 備考 (1件) 産業財産権 (1件) (うち外国 1件)

  • [雑誌論文] Abietane-type diterpenoids from the roots of Caryopteris mongolica and their cholinesterase inhibitory activities2016

    • 著者名/発表者名
      Murata T, Ishikawa Y, Saruul E, Selenge E, Sasaki K, Umehara K, Yoshizaki F, Batkhuu J.
    • 雑誌名

      Phytochemistry

      巻: 130 ページ: 152-158

    • DOI

      10.1016/j.phytochem.2016.05.011

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Crystal structure of 7-iodo-4-oxo-4H-chromene-3-carbaldehyde2016

    • 著者名/発表者名
      Ishikawa Y.
    • 雑誌名

      Acta Cryst. sec. E.

      巻: E72 ページ: 1724-1727

    • DOI

      10.1107/S2056989016016972

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [学会発表] テンプレートスイッチに関わるZRANB3とPCNAの相互作用解析2016

    • 著者名/発表者名
      内田雅之、原幸大、田形梨紗、菱木麻美、石川吉伸、横山英志、橋本博
    • 学会等名
      日本結晶学会平成28年度年会
    • 発表場所
      水戸
    • 年月日
      2016-11-17 – 2016-11-18
  • [学会発表] 染色体分配に関わるMad2L2-CAMP複合体のX線結晶構造解析2016

    • 著者名/発表者名
      田原迫奨大、原幸大、菱木麻美、石川吉伸、菅野新一郎、田中耕三、橋本博
    • 学会等名
      日本結晶学会平成28年度年会
    • 発表場所
      水戸
    • 年月日
      2016-11-17 – 2016-11-18
  • [学会発表] 紫外線高感受性症候群責任因子UVSSAのVHSドメインの構造解析2016

    • 著者名/発表者名
      松尾和香、橋本優子、原幸大、菱木麻美、石川吉伸、郭朝万、中沢由華、唐田清伸、荻明男、橋本博
    • 学会等名
      日本結晶学会平成28年度年会
    • 発表場所
      水戸
    • 年月日
      2016-11-17 – 2016-11-18
  • [学会発表] 染色体分配に関わるMad2L2-CAMP複合体のX線結晶構造解析2016

    • 著者名/発表者名
      田原迫奨大、原幸大、菱木麻美、石川吉伸、菅野新一郎、田中耕三、橋本博
    • 学会等名
      日本病院薬剤師東海ブロック 日本薬学会東海支部合同学術大会
    • 発表場所
      岐阜
    • 年月日
      2016-10-30 – 2016-10-30
  • [学会発表] 紫外線高感受性症候群責任因子UVSSAのVHSドメインのX線結晶構造解析2016

    • 著者名/発表者名
      松尾和香、橋本優子、原幸大、菱木麻美、石川吉伸、郭朝万、中沢由華、唐田清伸、荻明男、橋本博
    • 学会等名
      日本病院薬剤師東海ブロック 日本薬学会東海支部合同学術大会
    • 発表場所
      岐阜
    • 年月日
      2016-10-30 – 2016-10-30
  • [学会発表] オリゴペプチド結合タンパク質の構造解析2016

    • 著者名/発表者名
      亀井 七海、横山 英志、小西 佳史郎、原 幸大、石川 吉伸、松井 郁夫、Patrick Forterre、橋本 博
    • 学会等名
      第62回日本薬学会東海支部総会・大会
    • 発表場所
      名古屋
    • 年月日
      2016-07-09 – 2016-07-09
  • [学会発表] テンプレートスイッチに関わるZranb3 PIPとPCNAの構造機能解析2016

    • 著者名/発表者名
      内田雅之、原幸大、田形梨紗、菱木麻美、石川吉伸、横山英志、橋本博
    • 学会等名
      第62回日本薬学会東海支部総会・大会
    • 発表場所
      名古屋
    • 年月日
      2016-07-09 – 2016-07-09
  • [備考]

    • URL

      http://w3pharm.u-shizuoka-ken.ac.jp/~bukka/ishikawa/index.html

  • [産業財産権] 特許権2016

    • 発明者名
      益谷 美都子、石川 吉伸,他
    • 権利者名
      益谷 美都子、石川 吉伸,他
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      JP2016/004733
    • 出願年月日
      2016-10-27
    • 外国

URL: 

公開日: 2018-01-16  

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