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2017 年度 実施状況報告書

ハロゲン結合を基盤とするウレアーゼ阻害剤の開発

研究課題

研究課題/領域番号 16K08199
研究機関静岡県立大学

研究代表者

石川 吉伸  静岡県立大学, 薬学部, 准教授 (00305004)

研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2019-03-31
キーワードハロゲン結合 / ウレアーゼ / 阻害剤 / 結晶構造解析 / 計算化学
研究実績の概要

本研究では、強いハロゲン結合形成能とウレアーゼ阻害能を示すハロゲン化クロモンの開発とその構造活性相関解析という目的を達成するため、そのドラッグデザインと合成、単結晶化、X線結晶構造解析、ウレアーゼ阻害能の評価,量子化学計算、分子ドッキングによる相互作用解析等を行うことを目標としている。
6位と8位の両方にClあるいはBr原子を持つ6,8-ジハロゲノ-3-ホルミルクロモンが強くウレアーゼを阻害すること、一方、8位にハロゲン原子をもたない6-ハロゲノ-3-ホルミルクロモンはウレアーゼを阻害しないことが報告されている。
ハロゲン結合の強さはF << Cl < Br < Iの順で大きくなり、ハロゲン結合のドナーハロゲン原子の近位に電子吸引性置換基効果が大きいフッ素が存在すると正電荷が大きくなることでハロゲン結合が増強する。平成28年度においては、プレートリーダーを用いたウレアーゼ阻害のアッセイ系を構築し,結晶構造が明らかとなっている15種類の化合物についてウレアーゼ阻害能を評価した。平成29年度では,さらに結晶構造が明らかとなっている6種類の化合物についてウレアーゼ阻害能を評価した。また、合成したハロゲノ-3-ホルミルクロモンについて量子化学計算を行い、その静電ポテンシャルマップから、X線結晶構造において観測されるハロゲノ-3-ホルミルクロモンのハロゲン結合形成能は、ハロゲン原子の表面の正電荷の大きさと相関があることがわかった。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

平成29年度の研究計画をおおむね遂行できているため。

今後の研究の推進方策

合成している他の6,8-ジハロゲノ-3-ホルミルクロモンの阻害活性を測定する。また分子ドッキングによる相互作用解析を行う。さらに、ハロゲン化クロモン骨格をハロゲン化キナゾリン骨格に、ホルミル基をウレアーゼの基質である尿素が含むカルバモイル基に置換した化合物は、ハロゲン結合との相加的あるいは相乗的な効果により強くウレアーゼに結合し阻害することが期待できるので、既報に準じ,ハロゲン化オキサジノンを尿素と200度で溶融させることで目的物を得、これらのウレアーゼ阻害活性を評価する。

次年度使用額が生じた理由

当予算によりコンピューターの導入を予定していたが,別予算により導入したために次年度使用額が生じた。
コンピュータの導入予算として使用する見込みである。

  • 研究成果

    (12件)

すべて 2018 2017 2016

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (6件) 図書 (1件) 産業財産権 (2件) (うち外国 2件)

  • [雑誌論文] Total Synthesis of TAN1251C via Diastereoselective Construction of the Azaspiro Skeleton2017

    • 著者名/発表者名
      Nagasaka Y, Shintaku S, Matsumura K, Masuda A, Asakawa T, Inai M, Egi M, Hamashima Y, Ishikawa Y, Kan T.
    • 雑誌名

      Organic Letters

      巻: 19 ページ: 3839-3842

    • DOI

      10.1021/acs.orglett.7b01718

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Mechanistic Insight into Weak-Base-Catalyzed Generation of Carbon Monoxide from Phenyl Formate and Its Application to Catalytic Carbonylation at Room Temperature without Use of External Carbon Monoxide Gas2017

    • 著者名/発表者名
      Konishi H, Matsubara M, Mori K, Tokiwa T, Arulmozhiraja S, Yamamoto Y, Ishikawa Y, Hashimoto H, Shigeta Y, Tokiwa H, Manabe K.
    • 雑誌名

      Advanced Synthesis & Catalysis

      巻: 359 ページ: 3592-3601

    • DOI

      10.1002/adsc.201700751

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Dynamic feature of mitotic arrest deficient 2-like protein 2 (MAD2L2) and structural basis for its interaction with chromosome alignment maintaining phosphoprotein (CAMP)2017

    • 著者名/発表者名
      Hara K, Taharazako S, Ikeda M, Fujita H, Mikami Y, Kikuchi S, Hishiki A, Yokoyama H, Ishikawa Y, Kanno S, Tanaka K, Hashimoto H.
    • 雑誌名

      Journal of Biological Chemistry

      巻: 292 ページ: 17658-17667

    • DOI

      10.1074/jbc.M117.804237

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Crystallographic structure of Mad2L2-CAMP complex, a regulator of kinetochore-microtubule attachment2017

    • 著者名/発表者名
      Kodai Hara, Shota Taharazako, Asami Hishiki, Yoshinobu Ishikawa, Shin-ichiro Kanno, Kozo Tanaka, Hiroshi Hashimoto
    • 学会等名
      SMC proteins 2017 “chromosomal organizers from bacteria to human”(Yamagata)
  • [学会発表] PCNAとHLAペプチドの結晶学的研究2017

    • 著者名/発表者名
      鈴木麻里子、原幸大、菱木麻美、石川吉伸、橋本博
    • 学会等名
      第63回 日本薬学会東海支部 総会・大会(岐阜)
  • [学会発表] 細胞分裂におけるMAD2L2-CAMP複合体の構造と相互作用機構の解明2017

    • 著者名/発表者名
      原幸大、田原迫奨大、菱木麻美、石川吉伸、菅野新一郎、田中耕三、橋本博
    • 学会等名
      第63回 日本薬学会東海支部 総会・大会(岐阜)
  • [学会発表] In silico screening系を用いたPD-1/PD-L1阻害活性を持つ低分子化合物の同定2017

    • 著者名/発表者名
      秋山靖人、石川吉伸、安藤隆幸、井上謙吾
    • 学会等名
      日本がん分子標的治療学会 第1回SNワークショップ
  • [学会発表] テンプレートスイッチに関わるZRANB3のAlkB homolog 2 PCNA-binding motif (APIM)とPCNAの複合体の構造基盤と相互作用機構の解明2017

    • 著者名/発表者名
      原幸大、内田雅之、田形梨紗、横山英志、石川吉伸、菱木麻美、橋本博
    • 学会等名
      第24回DNA複製・組換え・修復ワークショップ(岐阜)
  • [学会発表] 染色体分配に関わるMAD2L2-CAMP複合体の構造基盤と相互作用機構の解明2017

    • 著者名/発表者名
      原幸大、田原迫奨大、池田真教、藤田拡樹、三上嘉子、菊池壮太郎、菱木麻美、横山英志、石川吉伸、菅野新一郎、田中耕三、橋本博
    • 学会等名
      第35回染色体ワークショップ(愛知)
  • [図書] in silico創薬におけるスクリーニングの高速化・高精度化技術2018

    • 著者名/発表者名
      石川吉伸 他計80名
    • 総ページ数
      540
    • 出版者
      技術情報協会
    • ISBN
      978-4-86104-688-9
  • [産業財産権] がんの発症リスクの有無を判定する方法2017

    • 発明者名
      山口 健、石川 吉伸、他計14名
    • 権利者名
      山口 健、石川 吉伸、他計14名
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      WO/2018/025971
    • 外国
  • [産業財産権] 新規抗がん薬2016

    • 発明者名
      益谷 美都子、石川 吉伸、他計14名
    • 権利者名
      益谷 美都子、石川 吉伸、他計14名
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      WO2017073065
    • 外国

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公開日: 2018-12-17  

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