| 研究実績の概要 |
本研究では、強いハロゲン結合形成能とウレアーゼ阻害能を示すハロゲン化クロモンの開発とその構造活性相関解析という目的を達成するため、そのドラッグデザインと合成、単結晶化、X線結晶構造解析、ウレアーゼ阻害能の評価，量子化学計算、分子ドッキングによる相互作用解析等を行うことを目標としている。
平成30年度ではまず、ハロゲン原子の表面の正電荷の大きさとウレアーゼ阻害能との相関解析を行った。すると、ハロゲン原子の表面の正電荷が大きいほど高い阻害能を示すことが明らかとなった。次に、分子ドッキングによるハロゲノ-3-ホルミルクロモンとウレアーゼの相互作用解析を行った。ホルミル基は活性中心のNiイオンに配位すると予測されたが、阻害活性を示さない6-ハロゲノ-3-ホルミルクロモンでは6位のハロゲン原子は相互作用するアミノ酸残基が近傍に見当たらなかった。他方、中程度の阻害活性を持つ7-ハロゲノ-3-ホルミルクロモンではハロゲン原子の近傍にアルギニン残基が位置し、阻害活性の高い8-ハロゲノ-3-ホルミルクロモン、及び6,8-ジハロゲノ-3-ホルミルクロモンでは8位のハロゲン原子の結合軸延長線上にグルタミンのカルボニル酸素が位置すると予想された。このことから、8-ハロゲノ-3-ホルミルクロモンと6,8-ジハロゲノ-3-ホルミルクロモンの高いウレアーゼ阻害能は、8位のハロゲン原子とグルタミンのカルボニル酸素原子間のハロゲン結合が関与していることが示唆された。最後に6,8-ジハロゲノ-3-ホルミルクロモンの阻害能の増強を目指し、ホルミル基をカルボキサミド基に置換した6,8-ジクロロクロモン-3-カルボキサミドを合成し阻害活性を評価したところ、その阻害能は6倍程度向上した。
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