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2018 年度 実施状況報告書

肺癌におけるHippo pathwayのエピゲノム制御への関わり

研究課題

研究課題/領域番号 16K08672
研究機関自治医科大学

研究代表者

松原 大祐  自治医科大学, 医学部, 准教授 (80415554)

研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2020-03-31
キーワードNon-TRU / Hippo pathway / YAP1 / TFF-1 / CADM1 / LATS2 / Neuroendocrine / Lung adenocarcinoma
研究実績の概要

現在、肺腺癌ではEGFR,ALKなどのドライバー変異に対する分子標的薬剤が一定の効果をあげているが、その多くはTTF-1陽性のterminal respiratory unit(TRU)由来の腺癌(TRU-type)である。その後のゲノム解析の進展にも関わらずドライバー変異の不明な肺癌が未だ30%程あり、Non-TRU typeの治療標的は、EGFR,MET,HER2等のチロシンキナーゼとは異なる性質のものが伺える。
我々は、Non-TRU-typeの形態的特徴を示す肺腺癌の次世代シーケンサによる全エキソーム解析を行った (東京大学、間野教授との共同研究)。Non-TRU-typeの肺腺癌の中に、TTF-1遺伝子変異/メチル化によるTTF-1の失活とともに消化管上皮への異常な分化を示す症例が多く認められた(Matsubara et al, Cancer Sci, 2017)。確かにTTF-1陰性の"上皮型"株に消化管上皮への分化を示す細胞が多くみられ、こうした細胞は、興味深いことに、消化器上皮に特異的な、分化・再生の制御分子のノックダウンにより、細胞増殖抑制とアポトーシスが誘導された (Matsubara, AACR 2018)。
また、TCGAデータの解析から肺腺癌の中に神経内分泌分化を示す一群がみられ、申請者はNon-TRU typeの中に神経内分泌分化型の細胞株を見出し、Hippo pathway分子YAP1の欠失が神経内分泌分化に関わることを明らかにした(Ito, Matsubara et al, Cancer Sci, 2016)。
CADM1の腫瘍抑制効果において、CADM1とHippo pathwayのCore kinases (LATS1/2, MST1/2)との結合が重要であることを見出した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

CADM1の腫瘍抑制効果において、CADM1とHippo pathwayのCore kinases (LATS1/2, MST1/2)との結合が重要であることを論文にまとめ、すでにCancer scienceに受理されている。

今後の研究の推進方策

YAP1は高分化な腺癌において陽性であり、低分化な腺癌では陰性となる。YAP1は肺腺癌の分化に関与している可能性があり、YAP1による分化制御について検討する。また、癌間質相互作用におけるHippo pathwayの役割を検討する。

次年度使用額が生じた理由

Hippo pathway分子と、クロマチンリモデリング因子との結合性の検討について、IP assayを用いて、今後検討していくため。具体的には、Expression vectors、pHEK293 Enhancer Vector (Takara Bio (Kusatsu, Japan)) 、normal rabbit IgG (R&D Systems)、 protein A‐sepharose (GE Healthcare (Chicago, USA))などの購入のため。また、遺伝子導入のために、 pENTR/D‐TOPO vector (Thermo Fisher Scientific (Waltham, USA))、lentiviral expression vector (Thermo Fisher Scientific (Waltham, USA))、 ViraPower Lentiviral Packaging Mix (Thermo Fisher Scientific (Waltham, USA)) 、 Polyethylenimine Max (Polysciences (Warrington, UK))などを購入するのに必要なため。

  • 研究成果

    (11件)

すべて 2019 2018 その他

すべて 雑誌論文 (7件) (うち国際共著 7件、 査読あり 7件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (3件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Liver heterotopia associated with congenital diaphragmatic hernia2019

    • 著者名/発表者名
      Mito Kumiko、Amano Yusuke、Oshiro Hisashi、Matsubara Daisuke、Fukushima Noriyoshi、Ono Shigeru
    • 雑誌名

      Medicine

      巻: 98 ページ: e14211~e14211

    • DOI

      10.1097/MD.0000000000014211

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Ras activation in retinal progenitor cells induces tumor formation in the eye2019

    • 著者名/発表者名
      Koso Hideto、Tsuhako Asano、Matsubara Daisuke、Fujita Yasuyuki、Watanabe Sumiko
    • 雑誌名

      Experimental Eye Research

      巻: 180 ページ: 39~42

    • DOI

      10.1016/j.exer.2018.11.025

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] CADM1 associates with Hippo pathway core kinases; membranous coexpression of CADM1 & LATS2 in lung tumors predicts good prognosis.2019

    • 著者名/発表者名
      Takeshi Ito Atsuko Nakamura Ichidai Tanaka Yumi Tsuboi Teppei Morikawa Jun Nakajima Daiya Takai Masashi Fukayama Yoshitaka Sekido Toshiro Niki Daisuke Matsubara(Corresponding author) Yoshinori Murakami
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: in press ページ: 印刷中

    • DOI

      10.1111/cas.14040

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Duodenal gastrointestinal stromal tumors appear similar to pancreatic neuroendocrine tumors: A case report2018

    • 著者名/発表者名
      Futo Yurie、Saito Shin、Miyato Hideyo、Sadatomo Ai、Kaneko Yuki、Kono Yoshihiko、Matsubara Daisuke、Horie Hisanaga、Lefor Alan Kawarai、Sata Naohiro
    • 雑誌名

      International Journal of Surgery Case Reports

      巻: 53 ページ: 358~361

    • DOI

      10.1016/j.ijscr.2018.11.011

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Pediatric ovarian dysgerminoma with highly elevated serum neuron-specific enolase2018

    • 著者名/発表者名
      Hayase Tomomi、Matsubara Daisuke、Maeda Kosaku、Aihara Toshinori、Morimoto Akira
    • 雑誌名

      Pediatrics International

      巻: 60 ページ: 982~983

    • DOI

      10.1111/ped.13676

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Expression of protein arginine methyltransferase-5 in oral squamous cell carcinoma and its significance in epithelial-to-mesenchymal transition2018

    • 著者名/発表者名
      Amano Yusuke、Matsubara Daisuke、Yoshimoto Taichiro、Tamura Tomoko、Nishino Hiroshi、Mori Yoshiyuki、Niki Toshiro
    • 雑誌名

      Pathology International

      巻: 68 ページ: 359~366

    • DOI

      10.1111/pin.12666

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Establishment and analysis of a novel mouse line carrying a conditional knockin allele of a cancer-specific FBXW7 mutation2018

    • 著者名/発表者名
      Ikenoue Tsuneo、Terakado Yumi、Zhu Chi、Liu Xun、Ohsugi Tomoyuki、Matsubara Daisuke、Fujii Tomoki、Kakuta Shigeru、Kubo Sachiko、Shibata Takuma、Yamaguchi Kiyoshi、Iwakura Yoichiro、Furukawa Yoichi
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 8 ページ: 1~9

    • DOI

      10.1038/s41598-018-19769-1

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] TFF-1 as a potential molecular target for non-TRU type lung adenocarcinoma2018

    • 著者名/発表者名
      松原 大祐
    • 学会等名
      第107回日本病理学会総会 札幌
  • [学会発表] Reciprocal expressions of TFF-1 and TTF-1 in lung adenocarcinomas.2018

    • 著者名/発表者名
      Daisuke Matsubara
    • 学会等名
      AACR Annual Meeting 2018
  • [学会発表] ドライバー変異に依存しない肺腺癌における細胞分化と分子異常の研究(A演説)2018

    • 著者名/発表者名
      松原 大祐
    • 学会等名
      第64回日本病理学会学術総会、呉
  • [備考] 自治医科大学 病理学講座 統合病理学部門 ホームページ

    • URL

      http://www.jichi.ac.jp/pathol/

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公開日: 2019-12-27  

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