2018 年度研究成果報告書

アルツハイマー病態におけるBACE1発現異常及びシナプス変性の分子機序

研究課題

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研究課題/領域番号	16K09688
研究種目	基盤研究(C)
配分区分	基金
応募区分	一般
研究分野	神経内科学
研究機関	国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター
研究代表者	荒木亘国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所疾病研究第六部, 研究員 (60311429)
研究協力者	ラクシュマナマデパリ Torrey Pines Institute for Molecular Studies, Associate Member 亀谷富由樹東京都医学総合研究所, 研究員玉岡晃筑波大学, 人間総合科学研究科, 教授谷口香織国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所疾病研究第六部, 流動研究員山本詞子国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所疾病研究第六部, 研究生荒井卓也国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所疾病研究第六部, 科研費研究助手楊金緯 (株)常磐植物化学研究所小西吉裕鳥取医療センター, 臨床研究部長
研究期間 (年度)	2016-04-01 – 2019-03-31
キーワード	アミロイドβ / アルツハイマー病 / 認知症 / シナプス / オリゴマー / βセクレターゼ
研究成果の概要	アミロイドβタンパク質（Aβ）の可溶性集合体であるAβオリゴマーよって引き起こされるシナプス異常のメカニズム、およびβセクレターゼを含むAβ産生システムの制御機構について検討した。Aβオリゴマーで処理したラット初代培養神経細胞において、複数の前シナプス、後シナプスタンパク質が異常局在すること、神経突起上でAβは特定の2種類の受容体と結合することを見出した。これらの知見は、アルツハイマー病のシナプス病態の実体解明に重要なものである。また、オートファジー・リソソーム系の促進がAβの産生プロセスに対して相反する2重の効果を与えることを見出した。
自由記述の分野	神経内科学、神経分子病態学
研究成果の学術的意義や社会的意義	アミロイドβタンパク質（Aβ）の可溶性集合体であるAβオリゴマーは、アルツハイマー病（AD）の病態の引金と考えられており、ADのシナプス変性に密接に関与している。Aβオリゴマーがシナプス変性を引き起こす分子機序は未解明であり、治療開発上、重要な課題である。本研究において、培養神経細胞モデルを用いた実験により、Aβオリゴマーが特定の受容体に結合することで、シナプスタンパク質の異常局在を含めたシナプスの攪乱を誘起することが示唆された。この知見は、ADのシナプス病態の実体解明に重要なものといえる。また、オートファジー・リソソーム系とAβの産生プロセスの関連性についても新知見を見出した。