ALPPS手術による残肝容量増大メカニズムの解明

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K10582
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 田中 邦哉 横浜市立大学, 医学研究科, 客員教授 (10295503)
• 研究分担者: 松尾 憲一 帝京大学, 医学部, 講師 (10363839) ; 廣島 幸彦 横浜市立大学, 附属病院, 助教 (60718021)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 肝再生 / ALPPS / 門脈塞栓 / 肝切除

研究実績の概要

RFPで標識したヒト大腸癌細胞株をヌードマウスの脾臓に注射し、転移性肝癌モデルを作成した。本転移性肝癌モデルに(1)50％ALPPS、(2)５０％門脈塞栓、(3)単開腹を施行し、切除予定肝(DL)内、ならびに残存予定肝（FLR）内の転移巣を経時的に観察、測定した結果、門脈結紮群・ALPPS群はコントロール群と比較し、いずれもDL内では早期の転移増大はなく、晩期に有意に転移増大が生じた。一方、FLR内の転移巣の増大は、各群で有意差を認めなかった。
また、DL, FLR内のgrowth factor, cytokineの変化について測定した結果、TNF-α、TGF-βはDL, FLRにいずれにおいてもALPPS群で早期に上昇していたが、HGFはFLRにおいてのみ、ALPPS群で有意に上昇しており、HGFはFLRの肝再生に重要な役割を果たしていると考えられた。一方、血清中のTNF-αは、Day1においてALPPS群、門脈塞栓群で有意に上昇しており、FLRの晩期転移巣増大に関与している可能性が示唆された。
ラットの90%門脈結紮モデル、ならびに90% ALPPSモデルを作成・樹立した。以上のモデルを用い、①ALPPS群、②門脈結紮群、③Control群の各群で残存予定肝(右中葉)容積を測定し、経時的変化を検討した結果、72時間でALPPS群がPVL群より有意に上回ることが確認された。FLR組織の肝再生シグナルの発現をコントロール群および90%門脈結紮モデルと比較するとALPPS群ではより早期よりpSTAT3の発現が亢進していることを確認した。さらに、各群の電子顕微鏡所見を比較検討した結果、術後72時間のALPPS群において細胞内小器官の未成熟の状態で、さらに細胆管の形成不全を認め、細胞間の接着も弱く開大しており、組織としても未成熟な状態と考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Impact of associating liver partition and portal vein occlusion for staged hepatectomy on tumor growth in a mouse model of liver metastasis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi Y, Hiroshima Y, Matsuo K, Murakami T, Kawaguchi D, Kasahara K, Tanaka K.
  • 雑誌名: Eur J Surg Oncol. 巻: 44 ページ: 130-138
  • DOI: 10.1016/j.ejso.2017.11.007.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor-Targeting Salmonella typhimurium A1-R Promotes Tumoricidal CD8+ T Cell Tumor Infiltration and Arrests Growth and Metastasis in a Syngeneic Pancreatic-Cancer Orthotopic Mouse Model. (2018)
  • 著者名/発表者名: Murakami T, Hiroshima Y, Zhang Y, Zhao M, Kiyuna T, Hwang HK, Miyake K, Homma Y, Mori R, Matsuyama R, Chishima T, Ichikawa Y, Tanaka K, Bouvet M, Endo I, Hoffman RM.
  • 雑誌名: J Cell Biochem. 巻: 119 ページ: 634-639
  • DOI: 10.1002/jcb.26224.
  • 査読あり