Non-canonical脂質代謝軸によるマスト細胞の新しい制御機構の解明

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K15122
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 武富 芳隆 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 助教 (40365804)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: アレルギー / マスト細胞 / 脂質代謝 / 生理活性脂質 / ホスホリパーゼA2

研究実績の概要

脂質代謝の変容はマスト細胞依存的なアレルギー応答性に大きな影響を及ぼす。我々は、脂質代謝酵素・受容体の欠損マウスの網羅的な表現型解析を通じて、マスト細胞応答性の制御に従来の古典的なアラキドン酸代謝とは異なるnon-canonical脂質経路が関わることを見出した。
(1) 脂質代謝酵素であるホスホリパーゼA2 (PLA2) 分子群のうち、PLA2G7Bは構成的にマスト細胞内のエポキシ化リン脂質を分解してω3脂肪酸代謝物 (ω3エポキシド) を切り出し、これが酸化脂肪酸をリガンドとし得る核内受容体であるPPARγ依存的にSrcファミリーキナーゼの活性を抑制する足場タンパク質であるSrcin1の発現を減少させ、高親和性IgE受容体シグナルを亢進することによってマスト細胞の活性化を適正化することを報告した (Nat Med 2017)。
(2) 血管外組織常在性のマスト細胞は、前駆細胞が組織内微小環境細胞 (線維芽細胞) と相互作用することにより形態的・機能的な成熟を遂げる。マスト細胞から分泌されるPLA2G3は組織内微小環境における細胞外リン脂質代謝を介してリゾリン脂質の一種であるリゾホスファチジン酸 (LPA) の動員に関わり、このLPAが線維芽細胞上のLPA1受容体を介してマスト細胞の成熟を制御することを見出した。
(3) マスト細胞近傍の線維芽細胞から分泌されるPLA2G12Aは、細胞外リン脂質代謝を介してリゾホスファチジルエタノールアミンを生成し、マスト細胞のIgE依存的な活性化と即時型アレルギー応答を増強することを見出した。

研究成果

• [雑誌論文] 脂質代謝と喘息. (2018)
  • 著者名/発表者名: 武富芳隆, 村上誠.
  • 雑誌名: 分子呼吸器病 巻: 22 ページ: 18-21
• [雑誌論文] PLA2とアレルギー. (2018)
  • 著者名/発表者名: 武富芳隆, 村上誠.
  • 雑誌名: アレルギー・免疫 巻: 25 ページ: 44-43
• [雑誌論文] Omega-3 fatty acid epoxides are autocrine mediators that control the magnitude of IgE-mediated mast cell activation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shimanaka Y, Kono N, Taketomi Y, Arita M, Okayama Y, Tanaka Y, Nishito Y, Mochizuki T, Kusuhara H, Adibekian A, Cravatt BF, Murakami M, Arai H.
  • 雑誌名: Nat Med 巻: 23 ページ: 1287-1297
  • DOI: 10.1038/nm.4417
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Group III phospholipase A2 promotes colitis and colorectal cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Murase R, Taketomi Y, Miki Y, Nishito Y, Saito M, Fukami K, Yamamoto K, Murakami M.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7 ページ: 12261-12273
  • DOI: 10.1038/s41598-017-12434-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Autotaxin-lysophosphatidic acid-LPA3 signaling at the embryo‐epithelial boundary controls decidualization pathways (2017)
  • 著者名/発表者名: Aikawa S, Kano K, Inoue A, Wang J, Saigusa D, Nagamatsu T, Hirota Y, Fujii T, Tsuchiya S, Taketomi Y, Sugimoto Y, Murakami M, Arita M, Kurano M, Ikeda H, Yatomi Y, Chun J, Aoki J.
  • 雑誌名: EMBO J 巻: 36 ページ: 2146-2160
  • DOI: 10.15252/embj.201696290
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Immunological regulation by bioactive lipids. (2017)
  • 著者名/発表者名: Taketomi Y, Murakami M.
  • 雑誌名: Yakugaku Zasshi 巻: 137 ページ: 503-515
  • DOI: 10.1248/yakushi.16-00239-2
• [学会発表] 脂質代謝によるアレルギー性疾患制御. (2018)
  • 著者名/発表者名: 武富芳隆, 村上誠.
  • 学会等名: 第2回アレルギー治療updateフォーラム
  • 招待講演
• [学会発表] 脂質代謝によるアレルギー性疾患の制御. (2018)
  • 著者名/発表者名: 武富芳隆, 村上誠.
  • 学会等名: 三重ビラノア錠発売1周年記念講演会
  • 招待講演
• [学会発表] 脂質代謝による炎症・アレルギーの制御. (2017)
  • 著者名/発表者名: 武富芳隆, 村上誠.
  • 学会等名: 第41回星薬科大学大学院研究科助手会・大学院自治会合同公開セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 生理活性脂質代謝と免疫アレルギー疾患. (2017)
  • 著者名/発表者名: 武富芳隆, 村上誠.
  • 学会等名: 第19回応用薬理シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] アレルギーと脂質メディエーター. (2017)
  • 著者名/発表者名: 武富芳隆, 村上誠.
  • 学会等名: 第22回那須ティーチイン
  • 招待講演
• [学会発表] 表皮の脂質代謝とアレルギー疾患. (2017)
  • 著者名/発表者名: 武富芳隆, 村上誠.
  • 学会等名: 第38回日本炎症・再生医学会
  • 招待講演
• [学会発表] 生理活性脂質による炎症・アレルギーの制御. (2017)
  • 著者名/発表者名: 武富芳隆, 村上誠.
  • 学会等名: 第66回日本アレルギー学会
  • 招待講演
• [備考] 体に優しいオメガ3脂肪酸の意外な側面：オメガ3脂肪酸を動かしてアレルギーを促す酵素の発見.
  • URL: http://www.amed.go.jp/news/release_20171010-01.html
• [備考] エポキシ化3脂肪酸は免疫グロブリンEに依存的なマスト細胞の活性化を制御する.
  • URL: http://first.lifesciencedb.jp/archives/17335#more-17335