膵がん背景疾患としてのNASP病態解明のための基礎的検討

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K15428
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 鎌田 佳宏 大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (30622609)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: NASP / 脂肪酸 / 膵線維化

研究実績の概要

（１）マウスNASHモデルを用いたNASP病態の解明
平成29年度は動物実験では高脂肪食、高脂肪高コレステロール食、メチオニン・コリン欠乏食（MCD食）の3種類のNAFLDモデルを用いて野生型マウスを対象にその際に起こる膵臓の変化を検討し、膵臓に強い変化を有するモデルを同定した。なかでもMCD食投与モデルでは投与週数が増えるに従い膵臓組織像に変化が生じ、投与10週では膵実質に著明な炎症細胞浸潤を認め、脂肪沈着を起こした膵腺房細胞が増加することを認めた。この組織像の変化はまさにNASPの組織像であった。我々はこれまでにヒトNASHにおいて血中Mac-2 binding protein (Mac-2bp)が上昇し、バイオマーカーとなることを報告してきたが平成28年度はヒト慢性膵炎患者においてもMac-2bpがバイオマーカーとなることを見出し、論文報告した。NASHとNASP共通の病態バイオマーカーとしてMac-2bpが候補となりうると考えている。平成29年度はマウスMac-2bp ELISAの樹立もおこない論文化できた。このELISAは精度が高く、黄疸、溶血、高脂血症下での測定も可能であった。このELISAは2016年11月に市販された。
（２）細胞実験によるNASP病態の解明
ヒトNASH進展促進には一般的に飽和脂肪酸、コレステロールが、進展抑制には不飽和脂肪酸が重要な脂質と考えられている。細胞実験では脂質を膵臓由来細胞株に投与し、主に細胞増殖、細胞死、糖鎖修飾についての検討を行った。パルミチン酸、オレイン酸の投与によって膵星細胞から炎症性サイトカイン放出を促し、膵癌細胞株との共培養によって線維化が促進することが明らかとなり、論文化できた（消化器外科江口英利博士との共同研究）。

研究成果

• [雑誌論文] Targeting the mevalonate pathway is a novel therapeutic approach to inhibit oncogenic FoxM1 transcription factor in human hepatocellular carcinoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ogura S, Yoshida Y, Kurahashi T, Egawa M, Furuta K, Kiso S, Kamada Y, Hikita H, Eguchi H, Ogita H, Doki Y, Mori M, Tatsumi T, Takehara T.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Establishment of an antibody specific for cancer-associated haptoglobin: A possible implication of clinical investigation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishino K, Koda S, Kataoka N, Takamatsu S, Nakano M, Ikeda S, Kamamatsu Y, Morishita K, Moriwaki K, Eguchi H, Yamamoto E, Kikkawa F, Tomita Y, Kamada Y, Miyoshi E.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 ページ: 12732-12744
  • DOI: 10.18632/oncotarget.24332.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 肥満の及ぼす人体への影響～特にアディポサイトカイン～ (2018)
  • 著者名/発表者名: 鎌田佳宏、三善英知、竹原徹郎
  • 雑誌名: 消化器・肝臓内科 巻: 3 ページ: 153-160
• [雑誌論文] Fatty Acid-Mediated Stromal Reprogramming of Pancreatic Stellate Cells Induces Inflammation and Fibrosis That Fuels Pancreatic Cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hata T, Kawamoto K, Eguchi H, Kamada Y, Takamatsu S, Maekawa T, Nagaoka S, Yamada D, Iwagami Y, Asaoka T, Noda T, Wada H, Gotoh K, Masamune A, Miyoshi E, Mori M, Doki Y.
  • 雑誌名: Pancreas 巻: 46 ページ: 1259-1266
  • DOI: 10.1097/MPA.0000000000000943.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mac-2 binding protein is a useful liver fibrosis biomarker for NAFLD/NASH. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kamada Y and Miyoshi E.
  • 雑誌名: TIGG (Trends in Glycoscience and Glycotechnology). 巻: 29 ページ: E85-E92
  • DOI: doi.org/10.4052/tigg.1714.1E
  • 査読あり
• [雑誌論文] Use of Mac-2 binding protein as a biomarker for nonalcoholic fatty liver disease diagnosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kamada Y, Ono M, Hyogo H, Fujii H, Sumida Y, Yamada M, Mori K, Tanaka S, Maekawa T, Ebisutani Y, Yamamoto A, Takamatsu S, Yoneda M, Kawada N, Chayama K, Saibara T, Takehara T, Miyoshi E.; Japan Study Group of NAFLD (JSG-NAFLD)
  • 雑誌名: Hepatol Commun. 巻: 1 ページ: 780-791
  • DOI: 10.1002/hep4.1080.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reevaluation of Pholiota squarrosa lectin-reactive haptoglobin as a pancreatic cancer biomarker using an improved ELISA system. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kusama K, Okamoto Y, Saito K, Kasahara T, Murata T, Ueno Y, Kobayashi Y, Kamada Y, Miyoshi E.
  • 雑誌名: Glycoconj J. 巻: 34 ページ: 537-544
  • DOI: 10.1007/s10719-017-9772-9.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum WFA+ -M2BP levels predict liver fibrosis, development of hepatocellular carcinoma, and overall survival: A meta-analysis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ito K, Murotani K, Nakade Y, Inoue T, Nakao H, Sumida Y, Kamada Y, Yoneda M.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol. 巻: 32 ページ: 1922-1930
  • DOI: 10.1111/jgh.13802.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel pathogenesis of inflammatory bowel disease from the perspective of glyco-immunology. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shinzaki S, Iijima H, Fujii H, Kamada Y, Naka T, Takehara T, Miyoshi E.
  • 雑誌名: J Biochem. 巻: 161 ページ: 409-415
  • DOI: 10.1093/jb/mvx010.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of α1,6-fucosyltransferase inhibitors through the diversity-oriented syntheses of GDP-fucose mimics using the coupling between alkyne and sulfonyl azide. (2017)
  • 著者名/発表者名: Manabe Y, Kasahara S, Takakura Y, Yang X, Takamatsu S, Kamada Y, Miyoshi E, Yoshidome D, Fukase K.
  • 雑誌名: Bioorg Med Chem. 巻: 25 ページ: 2844-2850
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2017.02.036.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased FoxM1 expression is associated with clinicopathological features and confers a poor prognosis in human hepatocellular carcinoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Egawa M, Yoshida Y, Ogura S, Kurahashi T, Kizu T, Furuta K, Kamada Y, Chatani N, Hamano M, Kiso S, Hikita H, Tatsumi T, Eguchi H, Nagano H, Doki Y, Mori M, Takehara T.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: 47 ページ: 1196-1205
  • DOI: 10.1111/hepr.12854.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment of mouse Mac-2 binding protein enzyme-linked immunosorbent assay and its application for mouse chronic liver disease models. (2017)
  • 著者名/発表者名: Iwata A*, Kamada Y*(equally contributed), Ebisutani Y, Yamamoto A, Ueda Y, Arai H, Fujii H, Takamatsu S, Maruyama N, Maeda M, Takehara T, Miyoshi E.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: 47 ページ: 902-909
  • DOI: 10.1111/hepr.12819.
  • 査読あり
• [雑誌論文] メタボがんの高危険群囲い込みのための血液バイオマーカーによる非侵襲的診断方法開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 鎌田佳宏、三善英知
  • 雑誌名: 臨床病理 巻: 7 ページ: 778-785
  • 査読あり
• [雑誌論文] 肝疾患の糖鎖バイオマーカー (2017)
  • 著者名/発表者名: 鎌田佳宏、三善英知
  • 雑誌名: BIO Clinica 巻: 4 ページ: 33-37
• [学会発表] マウスMac-2bpの測定系開発と発現制御に関する検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 鎌田佳宏、竹原徹郎、三善英知
  • 学会等名: 第103回日本消化器病学会総会
• [学会発表] Biomarkers for NAFLD/NASH (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Kamada, Tetsuo Takehara, Eiji Miyoshi
  • 学会等名: The 103rd General Meeting of the Japanese Society of Gastroenterology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] NAFLD病態進展におけるMac-2 binding proteinの意義について (2017)
  • 著者名/発表者名: 鎌田佳宏、竹原徹郎、三善英知
  • 学会等名: 第53回日本肝臓学会総会
• [学会発表] NAFLD診断におけるMac-2 binding proteinの有用性について (2017)
  • 著者名/発表者名: 鎌田佳宏、竹原徹郎、三善英知
  • 学会等名: 日本消化器病学会近畿支部第107回例会
• [学会発表] NASH診療におけるMac-2 binding proteinとM2BPGiの比較検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 鎌田佳宏、竹原徹郎、三善英知
  • 学会等名: JDDW 2017
• [学会発表] コアフコシル化の肝細胞コレステロール代謝における役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 鎌田佳宏、竹原徹郎、三善英知
  • 学会等名: 第42回日本肝臓学会西部会
• [学会発表] 7.Establishment of mouse Mac-2 binding protein ELISA and its application for mouse chronic liver disease models. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Kamada, Ayumi Iwata, Yusuke Ebisutani, Akiko Yamamoto, Yui Ueda, Hitomi Arai, Hironobu Fujii, Shinji Takamatsu, Nobuhiro Maruyama, Masahiro Maeda, Tetsuo Takehara, Eiji Miyoshi
  • 学会等名: The 68 th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases
  • 国際学会