研究課題
GPIアンカー型膜タンパク質CD109は，皮膚・肺・口腔・食道・子宮頸部の扁平上皮癌等で発現が増強していることが明らかとなっており，癌関連遺伝子と考えられている．また，我々が作出したCD109ノックアウト(CD09-KO)マウスにおいて皮膚の乾癬様慢性炎症が観察されている．本研究では，このマウスを用いて，皮膚発癌におけるCD109の役割を解明するとともに，皮膚における慢性炎症が発癌に与える影響を検討した．まず，野生型マウスおよびCD109-KOマウスを用いて，DMBA/TPAによる二段階化学発癌実験を行ったところ，KOマウスでは腫瘍発生数が有意に減少することが明らかとなった．一方，病理組織学的解析においては，発生した扁平上皮癌の組織型・深達度・転移の頻度について，両群間で有意な差はみられなかった．上記の結果が得られた原因を調べるために，マウス皮膚より初代培養ケラチノサイトを単離・培養し，解析を行った．CD109-KOマウスより得たケラチノサイトではTGF-βシグナル系のSMAD2リン酸化が亢進しており，TGF-β/SMADシグナルとの関連が知られている炎症抑制因子NRF2の活性化の亢進も認められた．さらに，DMBA塗布後のマウス皮膚から得たゲノムDNAをPCR法により解析したところ，CD109-KOマウスの皮膚では野生型マウスに比べ，DMBAによる腫瘍発生の原因であるH-ras(Q61L)変異の頻度が小さいことが明らかとなった．以上の結果から，CD109の欠損により，皮膚におけるTGF-β/SMAD/NRF2経路が活性化し，H-ras変異の頻度が減少することで腫瘍発生が抑制されることが示唆された．また，本検討の過程で，CD109-KOマウスにおいて骨粗鬆症様の表現型が発見されており，骨粗鬆症の危険因子として乾癬罹患歴が知られていることから，今後検討が必要であると考えられた．
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