樹状細胞とトリプトファン代謝酵素（IDO）の制御に基づく肝線維化防止機構の解明

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K19382
• 研究機関: 国立研究開発法人国立国際医療研究センター
• 研究代表者: 由雄 祥代 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, その他部局等, 肝疾患先端治療研究室長 (10774060)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 肝線維化 / 免疫能低下 / キヌレニン / NAFLD / YKL-40 / IL-34

研究実績の概要

必須アミノ酸であるトリプトファンをキヌレニンに代謝する律速酵素であるIndoleamine-2,3-dioxygenase (IDO)はIFN-γやTNF-αにより誘導され、代謝物であるキヌレニンはNK活性低下、Treg誘導といった免疫抑制作用を持つことが知られている。非アルコール性脂肪性肝疾患(non-alcoholic fatty liver disease; NAFLD)は近年増加傾向にある疾患である。NAFLDはウイルス性肝疾患同様に、進行性に肝線維化をきたし、発癌リスクを上昇させることが報告されている。血清キヌレニン値は線維化ステージF3以上のNAFLD患者において高値であった。NAFLD患者血清中において、マクロファージ活性化関連因子（IL-34, YKL-40)が線維化ステージ進展とともに増加することを見出し報告した。
肝癌で手術を施行された患者さんの癌組織からCAFを、非癌部の肝組織から非癌部組織の線維芽細胞（Non-cancerous liver fibroblast, NF）を分離した。CAFとNFの培養上清で肝癌細胞株を刺激したところ、CAFの培養上清による刺激で、癌細胞の増殖と浸潤がより促進されることを報告した。またprimary肝線維芽細胞はキヌレニンの産生能をもち、CAFにおいてはnon-CAFと比較しより一層産生能が高かった。キヌレニン受容体であるAhR作動薬（FICZ)の添加、およびキヌレニン添加により、LX-2 (肝星細胞）とプライマリー肝線維芽細胞におけるACTA2, TIMP1, COL1A1の発現上昇を認めた。キヌレニン高値である病態が免疫能低下および肝星細胞および肝線維芽細胞への直接作用により線維化亢進・癌の進展に寄与することが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Bone morphogenetic protein 4 provides cancer-supportive phenotypes to liver fibroblasts in patients with hepatocellular carcinoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Mano Y, Yoshio S, Shoji H, Tomonari S, Aoki Y, Aoyanagi N, Okamoto T, Matsuura Y, Osawa Y, Kimura K, Yugawa K, Wang H, Oda Y, Yoshizumi T, Maehara Y, Kanto T
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: Epub ahead of print ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1007/s00535-019-01579-5
  • 査読あり
• [学会発表] Soluble Siglec-7 as a diagnostic biomarker for hepatocellular carcinoma in patients with non-alcoholic fatty liver disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto Y, Yoshio S, Kawai H, Shimagaki T, Doi H, Aoki Y, Osawa Y, Taketomi A, Kanto T
  • 学会等名: The 69th Annual Meeting of AASLD
  • 国際学会