| 研究課題/領域番号 |
16K20991
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
藤幸 知子 東京大学, 医科学研究所, 助教 (50610630)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | 腫瘍溶解性麻疹ウイルス / 難治性癌 / 抗腫瘍効果 |
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| 研究実績の概要 |
これまでに我々は、組換え麻疹ウイルスrMV-SLAMblindが様々な癌細胞株に抗腫瘍効果を示すことを明らかにしてきた。一方、rMV-SLAMblindの受容体であるNectin-4を発現してrMV-SLAMblindが感染・増殖しても抗腫瘍効果が顕われにくい細胞株も見出した。これらの細胞株におけるウイルス感染後の応答性を調べるため、まず、細胞死の機構を検討した。様々な細胞株におけるウイルス感染後のcaspase群の活性化状態をウェスタンブロット法により解析した結果、細胞株によって活性化されるcaspaseの分子種が異なること、および、癌細胞ではアポトーシスがあまり起きていないことが示唆された。
次に、MVに対する抵抗性にはインターフェロンカスケードが重要であり、MVはインターフェロンカスケードを抑制するためのアクセサリータンパク質を持つことが知られていることから、ウイルス感染後のインターフェロン応答をrMV-SLAMblind抵抗性癌細胞株と感受性癌細胞株で比較した。いくつかの細胞株で比較した結果、両者において応答性が異なる傾向が見られた。したがって、ウイルス感染・増殖後のインターフェロン応答の違いがrMV-SLAMblind療法の効果に影響する可能性が考えられる。
rMV-SLAMblindに対する抵抗性に関わる分子基盤をさらに解析するため、ウイルス感受性細胞株と抵抗性癌細胞株にrMV-SLAMblindを感染させ、遺伝子発現変動パターンを比較した。その結果、両者で異なる遺伝子群の候補を見出した。今後は、より多くの癌細胞株を用いて、本ウイルス療法による効果との関連性が高い要因を検討する。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本研究の計画の内容は、(1) rMV-SLAMblindの難治性癌に対する治療効果の検討、(2) rMV-SLAMblind療法に耐性を示す細胞株での耐性機構の解明、の二つに大きく分けられる。(1)については、昨年度までに本ウイルスが難治性乳癌に対してxenograftモデルにおいて抗腫瘍効果を示すことを見出した。また、今年度は新たに別の癌種に対しても殺細胞効果を発揮することを見出した。(2)については、本ウイルス療法に対する抵抗性に関わる分子やシグナル伝達経路の候補を見出した。したがって、本研究はおおむね順調に進展していると判断した。
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| 今後の研究の推進方策 |
癌細胞株において rMV-SLAMblind 感染後に見られる応答が細胞株間で異なることが示唆されたことをふまえ、今後はより多くの癌細胞株を用いて本ウイルスに対する感受性株・抵抗性株間での違いにおける共通性を見出していく。このことにより、rMV-SLAMblind療法に対する抵抗性に関わる分子を絞り込む。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
(理由) 本研究で得られた成果に関する論文を投稿後、追加実験に想定以上に時間を要し、現在も解析を継続中であるため。
(使用計画) 論文投稿の追加実験の実施に使用する計画である。論文が採択された場合には、論文印刷費としても使用する。
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