腹結合型増殖因子による細胞機能制御

2009 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 17014057
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: MEKADA Eisuke 大阪大学, 微生物病研究所, 教授 (20135742)
• 研究分担者: 岩本 亮 大阪大学, 微生物病研究所, 准教授 (10213323) ; 麻野 四郎 大阪大学, 微生物病研究所, 特任研究員 (00397613)
• 連携研究者: 水島 寛人 大阪大学, 微生物病研究所, 助教 (30379094) ; 中村 邦明 大阪大学, 微生物病研究所, 特任研究員 (70311305)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2009
• キーワード: 3次元増殖 / EGF / EGFR / HB-EGF / インテグリン / 細胞増殖因子 / 腫瘍形成 / 細胞外マトリックス

研究概要

EGFファミリーの細胞増殖因子であるHB-EGFの細胞増殖促進作用、癌での発現と臨床的意義、癌治療の分子標的としての可能性を検討した。その結果、HB-EGFの増殖促進効果をin vitroで調べるためには細胞培養系の選択が重要であることを明らかにした。またHB-EGFは卵巣癌等の増殖・悪性化に大きく関与していることを明らかにし、HB-EGFを分子標的とする癌治療薬の有効性を示すと同時に、HB-EGF阻害薬の臨床開発を開始した。

研究成果

• [雑誌論文] Proteolytic activation of heparin-binding EGF-like growth factor by membrane-type matrix metalloproteinase-1 in ovarian carcinoma cells. (2011)
  • 著者名/発表者名: Koshikawa,N., Mizushima,H., Minegishi,T., Eguchi,F., Yotsumoto,F., Nabeshima,K. Miyamoto,S., Mekada,E., Seiki,M
  • 雑誌名: Cancer Sci. 102 ページ: 111-116
  • 査読あり
• [雑誌論文] MT1-MMP cleaves off the NH2-terminal portion of HB-EGF and converts it into a heparin -independent growth factor. (2010)
  • 著者名/発表者名: Koshikawa,N., Mizushima,H., Minegishi,T., Iwamoto,R., Mekada,E. Seiki,M
  • 雑誌名: Cancer Res. 70 ページ: 6093-6103
  • 査読あり
• [雑誌論文] HB-EGF function in cardiac valve development requires interaction with heparan sulfate proteoglycans. (2010)
  • 著者名/発表者名: Iwamoto,R., Mine,N., Kawaguchi,T., Minami,S., Saeki,K., Mekada,E.
  • 雑誌名: Development 137 ページ: 2205-2214
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-human HB-EGF monoclonal antibodies inhibiting ectodomain shedding of HB-EGF and diphtheria toxin binding. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hamaoka,M., Chinen,I., Murata,T., Takashima,S., Iwamoto,R., Mekada,E.
  • 雑誌名: J. Biochem. 148 ページ: 55-69
  • 査読あり
• [雑誌論文] Humanized Gene Replacement in Mice Reveals the Contribution of Cancer Stroma-Derived HB-EGF to Tumor Growth. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ichise,T., Adachi,S., Ohishi,M., Ikawa,M., Okabe,M., Iwamoto,R., Mekada,E.
  • 雑誌名: Cell Struct Funct. 35 ページ: 3-13
  • 査読あり
• [雑誌論文] Integrin signal masks growth-promotion activity of HB-EGF in monolayer cell cultures. (2009)
  • 著者名/発表者名: Mizushima,H., Wang,X., Miyamoto,S., Mekada,E.
  • 雑誌名: J. Cell Sci. 122 ページ: 4277-4286
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synergistic antitumor effect of paclitaxel with CRM197, an inhibitor of HB-EGF, in ovarian cancer. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yagi,H., Yotsumoto,F., Sonoda,K., Kuroki,M., Mekada,E., Miyamoto,S
  • 雑誌名: Int J Cancer 124 ページ: 1429-1439
  • 査読あり
• [雑誌論文] HB-EGF. UCSD-Nature Molecule Pages. (2008)
  • 著者名/発表者名: Mekada,E., Iwamoto,R.
  • 雑誌名: Published online 13 ページ: doi:10.1038/mp.a002932.01
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor as a new target molecule for cancer therapy. (2008)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto,S., Yagi,H., Yotsumoto,F., Kawarabayashi,T., Mekada,E.
  • 雑誌名: Adv Exp Med Biol. 622 ページ: 281-295
  • 査読あり
• [雑誌論文] The fusing ability of sperm is bestowed by CD9-containing vesicles released from eggs in mice. (2008)
  • 著者名/発表者名: Miyado,K., Yoshida,K., Yamagata,K., Sakakibara,K., Okabe,M., Wang,X., Miyamoto,K., Akutsu,H., Kondo,T., Takahashi,Y., Ban,T., Ito,C., Toshimori,K., Nakamura,A., Ito,M., Miyado,M., Mekada,E., Umezawa,A
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 105 ページ: 12921-12926
  • 査読あり
• [雑誌論文] Double deficiency of tetraspanins CD9 and CD81 alters cell motility and protease production of macrophages and causes COPD-like phenotype in mice. (2008)
  • 著者名/発表者名: Takeda,Y., He,P., Tachibana,I., Zhou,B., Miyado,K., Kaneko,H., Suzuki,M., Minami,S., Iwasaki,T., Goya,S., Kijima,T., Kumagai,T., Yoshida,M., Osaki,T., Komori,T., Mekada,E., Kawase,I
  • 雑誌名: J Biol Chem. 283 ページ: 26089-26097
  • 査読あり
• [雑誌論文] Possible involvement of CD81 in acrosome reaction of sperm in mice. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tanigawa,M., Miyamoto,K., Kobayashi,S., Sato,M., Akutsu,H., Okabe,M., Mekada,E., Sakakibara,K., Miyado,M., Umezawa,A., Miyado,K.
  • 雑誌名: Mol Reprod Dev 75 ページ: 150-155
  • 査読あり
• [雑誌論文] HB-EGF decelerates cell proliferation synergistically with TGF-a in perinatal distal lung development. (2008)
  • 著者名/発表者名: Minami,S., Iwamoto,R., Mekada,E
  • 雑誌名: Dev. Dyn. 237 ページ: 247-258
  • 査読あり
• [雑誌論文] Validation of HB-EGF and amphiregulin as targets for human cancer therapy. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yotsumoto,F., Yagi,H., Suzuki,S.O., Oki,E., Tsujioka,H., Hachisuga,T., Sonoda,K., Kawarabayashi,T., Mekada, E., Miyamoto,S.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 365 ページ: 555-561
  • 査読あり
• [雑誌論文] Maternal heparin-binding-EGF deficiency limits pregnancy success in mice. (2007)
  • 著者名/発表者名: Xie,H., Wang,H., Tranguch,S., Iwamoto,R., Mekada,E., DeMayo F.J., Lydon,J.P., Das,S.K., Dey,S.K
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 104 ページ: 18315-18320
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sulfated glycosaminoglycans are necessary for Nodal signal transmission from the node to the left lateral plate in the mouse embryo. (2007)
  • 著者名/発表者名: Oki,S., Hashimoto,R., Okui,Y., Shen,M.M., M ekada,E., Otani,H., Saijoh,Y., Hamada,H.
  • 雑誌名: Development 134 ページ: 3893-3904
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biologic significance of receptor-binding cancer antigen expressed on SiSo cells (RCAS1) as a pivotal regulator of tumor growth through angiogenesis in human uterine cancer. (2007)
  • 著者名/発表者名: Sonoda,K., Miyamoto,S., Yamazaki,A., Kobayashi,H., Nakashima,M., Mekada, E., Wake,N
  • 雑誌名: Cancer 110 ページ: 1979-1990
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diphtheria toxin mutant CRM197 possesses weak EF2-ADP-ribosyl activity that potentiates its anti-tumorigenic activity. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kageyama,T., Ohishi,M., Miyamoto,S., Mizushima,H., Iwamoto,R. Mekada,E
  • 雑誌名: J.Biochem. 142 ページ: 95-104
  • 査読あり
• [雑誌論文] Parasporin-1, a novel cytotoxic protein from Bacillus thuringiensis, induces Ca2+ influx and a sustained elevation of the cytoplasmic Ca2+ concentration in toxin-sensitive cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Katayama,H., Kusaka,Y., Yokota,H., Akao,T., Kojima,M., Nakamura,O., Mekada,E. Mizuki,E.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 282 ページ: 7742-7752
  • 査読あり
• [雑誌論文] FRA1 is a determinant for the difference in RAS-induced transformation between human and rat fibroblasts. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kakumoto,K., Sasai,K., Sukezane,T., Oneyama,C., Ishimaru,S., Shibutani,K., Mizushima,H., Mekada E., Hanafusa,H. Akagi,T
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 103 ページ: 5490-5495
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of HB-EGF in smooth muscle or endothelial cell lineages causes heart malformation. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nanba,D., Kinugasa,Y., Morimoto,C., Koizumi,M., Yamamura,H., Takahashi,K., Takakura,N., Mekada,E., Hashimoto,K., Higashiyama,S.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 350 ページ: 315-321
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heparin -binding EGF-like growth factor as a novel targeting molecule for cancer therapy. (2006)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto,s., Yagi,H., Yotsumoto,F., Kawarabayashi,T., Mekada,E.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 97 ページ: 341-347
  • 査読あり
• [雑誌論文] ErbB and HB-EGF signaling in heart development and function. (2006)
  • 著者名/発表者名: Iwamoto,R. Mekada,E
  • 雑誌名: Cell Struct. Funct. 31 ページ: 1-14
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cytoplasmic Domain Phosphorylation of Heparin-Binding EGF-like Growth Factor. (2006)
  • 著者名/発表者名: Wang,X., Mizushima,H., Adachi,S., Ohishi,M., Iwamoto,R., Mekada,E.
  • 雑誌名: Cell Struct. Funct. 31 ページ: 15-27
  • 査読あり
• [雑誌論文] HB-EGF promotes epithelial cell migration in eyelid development. (2005)
  • 著者名/発表者名: Mine,N., Iwamoto,R. Mekada,E.
  • 雑誌名: Development 132 ページ: 4317-4326
  • 査読あり
• [学会発表] HB-EGF is a novel therapeutic target for ovarian cancer : Development of an HB-EGF inhibitor as an anticancer drug. (2010)
  • 著者名/発表者名: Eisuke Mekada
  • 学会等名: at 8^th Joint Conference of the American Association for Cancer Research and the Japanese Cancer Association
  • 発表場所: Hawaii, USA.
  • 年月日: 20100205-20100209
• [学会発表] HB-EGFの作用機構と癌分子標的としての解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 目加田英輔
  • 学会等名: 日本癌学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2010-09-23
• [学会発表] インテグリンシグナルはEGFファミリー増殖因子の増殖因子活性を単層培養において不顕在化する (2009)
  • 著者名/発表者名: 水島寛人、宮本新吾、目加田英輔
  • 学会等名: 第61回日本細胞生物学会大会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20090602-20090604
• [学会発表] HB-EGFの生理機能発揮におけるエクトドメイン・シェディングの役割 (2008)
  • 著者名/発表者名: 岩本亮、目加田英輔
  • 学会等名: 第60回日本細胞生物学会大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-06-29
• [学会発表] 骨のリモデリング制御因子としてのHB-EGFの役割 (2007)
  • 著者名/発表者名: 中村尚志、吉本晃正、戸井田英俊、小川拓哉、北川(石田)教弘、岩本亮、目加田英輔、竹家達夫
  • 学会等名: 第30回日本分子生物学会・第80回日本生化学会合同大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20071211-20071214
• [学会発表] HB-EGF:新しいがんの分子標的 (2007)
  • 著者名/発表者名: 目加田英輔
  • 学会等名: 日本癌学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-10-04
• [学会発表] Regulation of HB-EGFfunction by HSPGs (2007)
  • 著者名/発表者名: 岩本亮、目加田英輔
  • 学会等名: 第40回日本発生生物学会・第59回日本細胞生物学会合同大会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2007-05-29
• [学会発表] Interaction of HB-EGF with heparan sulfate proteoglycans is required for normal cardiac valve development. (2007)
  • 著者名/発表者名: Iwamoto, R.
  • 学会等名: The 1^st Thailand-Japan Joint Forum on Infectious Diseases, Bangkok
  • 年月日: 2007-01-30
• [学会発表] ヘパラン硫酸プロテオグリカンによる増殖因子HB-EGFの生理機能制御 (2006)
  • 著者名/発表者名: 岩本亮、目加田英輔
  • 学会等名: 日本分子生物学会2006フォーラム
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20061206-20061208
• [学会発表] ErbB signaling in cartilage and bone development. (2006)
  • 著者名/発表者名: Dealy,C.N., Fisher,M., Omi,M., Seghatoleslami,M.R., Clinton,G.M., Maihle,N.J., Iwamoto,R., Mekada,E., Mine,N.
  • 学会等名: 9^<th> International Conference on Limb Development and Regeneration, Awaji
  • 年月日: 2006-07-26
• [学会発表] HB-EGF promotes epithelial cell migration in eyelid development. (2005)
  • 著者名/発表者名: Mine,N., Iwamoto,R., Mekada,E.
  • 学会等名: The 45^th Annual Meeting of The American Society for Cell Biology, San Francisco
  • 年月日: 2005-12-13
• [図書] M.R. Academic Press (2006)
  • 著者名/発表者名: Horiguchi,Y. Mekada,E
  • 出版者: Toxin receptors in The comprehensive Sourcebook of Bacterial Protein Toxins, ed by Alouf, J.E. and Popoff
• [備考] ホームページ
  • URL: http://cell-biology.biken.osaka-u.ac.jp/MekadaLabHP/Home.html
• [産業財産権] 制癌剤 (2008)
  • 発明者名: 目加田英輔、宮本新吾
  • 権利者名: 阪大微生物病研究会
  • 産業財産権番号: 特許,特登-04203742
  • 取得年月日: 2008-10-24
• [産業財産権] 連続投与されたCRM197による抗腫瘍効果 (2007)
  • 発明者名: 目加田英輔、宮本新吾、東雍
  • 権利者名: 国立大学法人大阪大学、学校法人福岡大学、財団法人阪大微生物病研究会
  • 産業財産権番号: 特願2007-180081
  • 出願年月日: 2007-07-09
• [産業財産権] 肺がん治療薬 (2007)
  • 発明者名: 目加田英輔、宮本新吾
  • 権利者名: 大阪大学、福岡大学
  • 産業財産権番号: 特願2007-167529
  • 出願年月日: 2007-06-26
• [産業財産権] 抗癌剤の効果増強剤 (2007)
  • 発明者名: 目加田英輔、宮本新吾
  • 権利者名: 大阪大学、財団法人大阪産業振興機構、福岡大学
  • 産業財産権番号: 特願2007-011939
  • 出願年月日: 2007-01-22
• [産業財産権] アンフィレギュリン濃度に基づく絨毛膜羊膜炎の診断 (2006)
  • 発明者名: 吉里俊幸、宮本新吾、瓦林達比古、目加田英輔
  • 権利者名: 福岡大学、大阪大学
  • 産業財産権番号: 特願2006-238576
  • 出願年月日: 2006-09-04
• [産業財産権] ヘパリン結合上皮細胞増殖因子様増殖因子に結合するモノクローナル抗体 (2006)
  • 発明者名: 目加田英輔、岩本亮、宮本新吾、設楽研也、古谷安希子、高橋久美子
  • 権利者名: 大阪大学、福岡大学、協和発酵株式会社
  • 産業財産権番号: 特願2006-157279
  • 出願年月日: 2006-06-06
• [産業財産権] 分泌型ヘパリン結合上皮細胞増殖因子様増殖因子の測定方法 (2006)
  • 発明者名: 目加田英輔、岩本亮、宮本新吾、設楽研也、古谷安希子
  • 権利者名: 大阪大学、福岡大学、協和発酵株式会社
  • 産業財産権番号: 特願2006-157278
  • 出願年月日: 2006-06-06
• [産業財産権] 癌治療薬 (2006)
  • 発明者名: 目加田英輔、宮本新吾
  • 権利者名: 阪大微生物病研究会
  • 産業財産権番号: PCT/JP2006/312321,米国(11/917706、2009-0105135)7700546
  • 取得年月日: 2006-06-20
  • 外国
• [産業財産権] 癌治療薬 (2005)
  • 発明者名: 目加田英輔、宮本新吾
  • 権利者名: 大阪大学、関西TLO
  • 産業財産権番号: 特願2005-181314
  • 出願年月日: 2005-06-21
• [産業財産権] CD9/CD81二重欠損非ヒト動物
  • 発明者名: 目加田英輔, 他3名
  • 産業財産権番号: 特願2003-162916,PCT/JP2004/008261、EU11/293388(登録番号:04745835.1)米国(登録番号:11/293388)、EU、日本で特許成立
  • 外国