肺癌転移の臓器微小環境特性から見た分子標的治療法の開発

2009 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 17016051
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 曽根 三郎 徳島大学, 大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部, 教授 (40145024)
• 研究分担者: 矢野 聖二 金沢大学, がん研究所, 教授 (30294672) ; 西岡 安彦 徳島大学, 大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部, 准教授 (70274199) ; 柿内 聡司 徳島大学, 大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部, 准教授 (50380100) ; 後東 久嗣 徳島大学, 大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部, 講師 (00437641) ; 埴淵 昌毅 徳島大学, 医学部・歯学部附属病院, 講師 (80335794)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2009
• キーワード: 骨転移 / 破骨細胞 / 血管新生 / 樹状細胞 / 可溶性VEGF受容体 / EGFR阻害薬 / 薬剤耐性 / 肝細胞増殖因子

研究概要

肺癌の骨転移をとりまく臓器微小環境に着目し、破骨細胞機能を抑制する薬剤を単独あるいは併用することで骨転移が抑制できることや、骨転移巣で高発現している因子が多臓器転移を抑制することを示した。また、樹状細胞が可溶型血管内皮増殖因子受容体(sVEGFR1)を産生し、血管新生阻害により腫瘍進展を抑制することや、肺癌が高発現するHM1.24に対するヒト化抗体が腫瘍増殖を抑制することを見出した。さらに、肝細胞増殖因子(HGF)が肺腺癌の分子標的薬耐性を誘導し、耐性克服の治療標的となることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Hepatocyte growth factor reduces susceptibility to an irreversible epidermal growth factor receptor inhibitor in EGFR-T790M mutant lung cancer. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamada T, Matsumoto K, Wang W, Li Q, Nishioka Y, Sekido Y, Sone S, Yano S.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 16 ページ: 174-183
  • 査読あり
• [雑誌論文] Crosstalk to stromal fibroblasts induces resistance of lung cancer to epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors (2009)
  • 著者名/発表者名: Wang W, Li Q, Yamada T, Matsumoto K, Matsumoto I, Oda M, Watanabe G, Kayano Y, Nishioka Y, Sone S, Yano S.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 15 ページ: 6630-6638
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intensification therapy with anti-parathyroid hormonerelated protein antibody plus zoledronic acid for bone metastases of small cell lung cancer cells in severe combined immunodeficient mice. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamada T, Muguruma H, Yano S, Ikuta K, Ogino H, Kakiuchi S, Hanibuchi M, Uehara H, Nishioka Y, Sone S.
  • 雑誌名: Mol Cancer Ther 8 ページ: 119-126
  • 査読あり
• [雑誌論文] E7080, a multi-tyrosine kinase inhibitor, suppresses the progression of malignant pleural mesothelioma with different proangiogenic cytokine production profiles. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ikuta K, Yano S, Trung VT, Hanibuchi M, Goto H, Li Q, Wang W, Yamada T, Ogino H, Kakiuchi S, Uehara H, Sekido Y, Uenaka T, Nishioka Y, Sone S.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 15 ページ: 7229-7237
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of soluble vascular endothelial growth factor receptor-1 in human monocyte-derived mature dendritic cells contributes to their antiangiogenic property. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kishuku M, Nishioka Y, Abe S, Kishi J, Ogino H, Aono Y, Azuma M, Kinoshita K, Rentsenh, B, Makino H, Ranjan P, Minakuchi K, Sone S.
  • 雑誌名: J Immunol 183 ページ: 8176-8185
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Bone metastasis model with osteolytic and osteoblastic properties of human lung cancer ACC-LC-319/bone2 in natural killer cell-depleted severe combined immunodeficient mice. (2009)
  • 著者名/発表者名: Otsuka S, Hanibuchi M, Ikuta K, Yano S, Goto H, Ogino H, Yamada T, Kakiuchi S, Nishioka Y, Takahashi T, Sone S.
  • 雑誌名: Oncol Res 17 ページ: 581-591
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chimeric and humanized anti-HM1. 24 antibodies mediate antibody-dependent cellular cytotoxicity against lung cancer cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Wang W, Nishioka Y, Ozaki S, Jalili A, Verma VK, Hanibushi M, Abe S, Minakuchi K, Matsumoto T, Sone S.
  • 雑誌名: Lung Cancer 63 ページ: 23-31
  • 査読あり
• [雑誌論文] HM1. 24 (CD317) is a novel target against lung cancer for immunotherapy using anti-HM1. 24 antibody. (2009)
  • 著者名/発表者名: Wang W, Nishioka Y, Ozaki S, Jalili A, Abe S, Kakiuchi S, Kishuku M, Minakuchi K, Matsumoto T, Sone S.
  • 雑誌名: Cancer Immunol Immunother 58 ページ: 967-976
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatocyte growth factor induces gefitinib resistance of lung adenocarcinoma with epidermal growth factor receptor-activating mutations. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yano S, Wang W, Li Q, Matsumoto K, Sakurama H, Nakmura T, Ogino H, Kakiuchi S, Hanibuchi M, Nishioka Y, Uehara H, Mitsudomi T, Yatabe Y, Nakamura T, Sone S.
  • 雑誌名: Cancer Res 68 ページ: 9479-9487
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel dual targeting strategy with vandetanib induces tumor cell apoptosis and inhibits angiogenesis in malignant pleural mesothelioma cells expressing RET oncogenic rearrangement. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ogino H, Yano S, Kakiuchi S, Yamada T, Ikuta K, Nakataki E, Goto H, Hanibuchi M, Nishioka Y, Ryan A, Sone S.
  • 雑誌名: Cancer Letters 265 ページ: 55-66
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lysophosphatidic acid stimulates the proliferation and motility of malignant pleural mesothelioma cells through lysophosphatidic acid receptors, LPA1 and LPA2. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamada T, Yano S, Ogino H, Ikuta K, Kakiuchi S, Hanibuchi M, Kanematsu T, Taniguchi T, Sekido Y, Sone S.
  • 雑誌名: Cancer Sci 99 ページ: 1603-1610
  • 査読あり
• [雑誌論文] Follistatin suppresses the production of experimental multiple-organ metastasis by small cell lung cancer cells in natural killer cell-depleted SCID mice. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ogino H, Yano S, Kakiuchi S, Muguruma H, Ikuta K, Hanibuchi M, Uehara H, Tsuchida K, Sugino H, Sone S.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 14 ページ: 660-667
  • 査読あり
• [雑誌論文] Notch2 integrates signaling by the transcription factors RBP-J and CREB1 to promote T cell cytotoxicity. (2008)
  • 著者名/発表者名: Maekawa Y, Minato Y, Ishifune C, Kurihara T, Kitamura A, Kojima H, Yagita H, Sakata-Yanagimoto M, Saito T, Taniuchi I, Chiba S, Sone S, Yasutomo K.
  • 雑誌名: Nat Immunol 9 ページ: 1140-1147
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular pathogenesis and its therapeutic modalities of lung cancer metastasis to bone. (2007)
  • 著者名/発表者名: Sone S, Yano S.
  • 雑誌名: Cancer Metastasis Rev 26 ページ: 685-289
  • 査読あり
• [雑誌論文] CXCL9 and 11 in patients with pulmonary sarcoidosis: a role of alveolar macrophages. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nishioka Y, Manabe K, Kishi J, Wang W, Inayama M, Azuma M, Sone S.
  • 雑誌名: Clin Exp Immunol 49 ページ: 317-326
  • 査読あり
• [雑誌論文] The therapeutic efficacy of anti-vascular endothelial growth factor antibody, bevacizumab, and pemetrexed against orthotopically implanted human pleural mesothelioma cells in SCID mice. (2007)
  • 著者名/発表者名: Li Q, Yano S, Ogino H, Wang W, Uehara H, Nishioka Y, Sone S.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 13 ページ: 5918-5925
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel orthotopic implantation model of human malignant pleural mesothelioma (EHMES-10 cells) highly expressing vascular endothelial growth factor and its receptor. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakataki E, Yano S, Matsumori Y, Goto H, Kakiuchi S, Muguruma H, Bando Y, Uehara H, Hamada H, Kito E, Yokoyama A, Sone S.
  • 雑誌名: Cancer Sci 97 ページ: 183-191
  • 査読あり
• [雑誌論文] The neuromedin U-growth hormone secretagogue receptor 1b/neurotensin receptor 1 oncogenic signaling pathway as a therapeutic target for lung cancer. (2006)
  • 著者名/発表者名: Takahashi K, Furukawa C, Takano A, Ishikawa N, Kato T, Hayama S, Suzuki C, Yasui W, Inai K, Sone S, Ito T, Nishimura H, Tsuchiya E, Nakamura Y, Daigo Y.
  • 雑誌名: Cancer Res 66 ページ: 9408-9419
  • 査読あり
• [雑誌論文] ZD6474, an inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase, inhibits growth of experimental lung metastasis and production of malignant pleural effusions in a non-small cell lung cancer model. (2006)
  • 著者名/発表者名: Matsumori Y, Yano S, Goto H, Nakataki E, Wedge SR, Ryan AJ, Sone S.
  • 雑誌名: Oncol Res 16 ページ: 15-26
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antitumor vascular strategy for controlling experimental metastatic spread of human small-cell lung cancer cells with ZD6474 in natural killer cell-depleted severe combined immunodeficient mice. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yano S, Muguruma H, Matsumori Y, Goto H, Nakataki E, Edakuni N, Tomimoto H, Kakiuchi S, Yamamoto A, Uehara H, Ryan A, Sone S.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 11 ページ: 8789-8798
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reveromycin A inhibits osteolytic bone metastasis of small-cell lung cancer cells, SBC-5, through an antiosteoclastic activity. (2005)
  • 著者名/発表者名: Muguruma H, Yano S, Kakiuchi S, Uehara H, Kawatani M, Osada H, Sone S.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 11 ページ: 8822-8828
  • 査読あり
• [雑誌論文] Colon cancer cell-derived high mobility group 1/amphoterin induces growth inhibition and apoptosis in macrophages. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kuniyasu H, Yano S, Sasaki T, Sasahira T, Sone S, Ohmori H.
  • 雑誌名: Am J Pathol 166 ページ: 751-759
  • 査読あり
• [雑誌論文] Plakophilin 3 oncogene as prognostic marker and therapeutic target for lung cancer. (2005)
  • 著者名/発表者名: Furukawa C, Daigo Y, Ishikawa N, Kato T, Ito T, Tsuchiya E, Sone S, Nakamura Y.
  • 雑誌名: Cancer Res 65 ページ: 7102-7110
  • 査読あり
• [学会発表] HGF induces resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors in lung cancer with EGFR activating mutations. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yano S.
  • 学会等名: The 14th Congress of the Asian Pacific Society of Respirology
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 2009-11-17
• [学会発表] Role of tumor and host-derived HGF in drug resistance to EGFR inhibitors in EGFR activating mutation-positive lung cancer. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kakiuchi S, et al.
  • 学会等名: AACR -NCI-EORTC Molecular Targets and Cancer Therapeutics Coference.
  • 発表場所: Boston, USA
  • 年月日: 2009-11-16
• [学会発表] HGF-MET経路によるEGFR -TKI耐性誘導の分子機構とその克服に向けた戦略. (2009)
  • 著者名/発表者名: 矢野聖二
  • 学会等名: 第50回日本肺癌学会総会(特別セッション)
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-11-13
• [学会発表] Hepatocyte growth factor as an inducer of EGFR-TKI resistance in lung cancer harboring EGFR activating mutations. (2009)
  • 著者名/発表者名: 矢野聖二
  • 学会等名: 第68回日本癌学会学術総会(International Sessions)
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-10-01
• [学会発表] らヒト肺癌多臓器転移モデルにおけるマルチキナーゼ阻害薬E7080の転移抑制効果. (2009)
  • 著者名/発表者名: 西岡安彦
  • 学会等名: 第18回日本がん転移学会学術集会・総会(シンポジム)
  • 発表場所: 旭川
  • 年月日: 2009-07-24
• [学会発表] ら肺がんの骨転移メカニズムと分子標的治療の探索. (2009)
  • 著者名/発表者名: 後東久嗣
  • 学会等名: 第13回日本がん分子標的治療学会学術集会(シンポジウム)
  • 発表場所: 徳島
  • 年月日: 2009-06-26
• [学会発表] Lung cancer: Update from early diagnosis to molecular -targeted and individualized therapy. (2009)
  • 著者名/発表者名: Sone S, et al.
  • 学会等名: 2009 Asian-Pacific Forum on Respiratory Diseases and West China Conference on Respiratory Diseases (招待講演)
  • 発表場所: 成都市, 中国
  • 年月日: 2009-06-06
• [学会発表] Validation of Molecular -targeted Therapy in Bone Metastasis Models of Lung Cancer. (2009)
  • 著者名/発表者名: Sone S, et al.
  • 学会等名: VIII International Meeting on Cancer Induced Bone Disease (招待講演)
  • 発表場所: Sydney, Australia
  • 年月日: 2009-03-26
• [学会発表] Induction of antibody -dependent cellular cytotoxicity by chimeric and humanized anti-HM1. 24 (CD317) antibody against human lung cancer cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nishioka Y.
  • 学会等名: ATS 2007 International Conference
  • 発表場所: San Francisco, USA
  • 年月日: 2007-05-21
• [学会発表] Disease models to identify and validate molecular targets in lung cancer progression. (2007)
  • 著者名/発表者名: Sone S.
  • 学会等名: ATS 2007 International Conference (Meet the Professor Seminer)
  • 発表場所: San Francisco, USA
  • 年月日: 2007-05-21
• [学会発表] Critical determinants of organ specific lung cancer metastasis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Sone S.
  • 学会等名: The 11th International Congress of the Metastasis Research Society iointed with the 15th Annual Meeting of Japanese Association for Metastasis Research(Presidential Lecture)
  • 発表場所: 徳島
  • 年月日: 2006-09-03
• [学会発表] HM1. 24 (CD317) is a novel immunological target against lung cancer: implication for immunotherapy using anti-HM1. 24 antibody. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nishioka Y, et al.
  • 学会等名: ATS 2006 International Conference
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2006-05-21
• [学会発表] 肺がん転移の悪性化要因に対する分子標的治療の展開 (2005)
  • 著者名/発表者名: 曽根三郎
  • 学会等名: 第59回日本口腔科学会(招請講演)
  • 発表場所: 徳島
  • 年月日: 2005-04-22
• [図書] がん分子標的治療研究実践マニュアル (2009)
  • 著者名/発表者名: 曽根三郎, ら
  • 総ページ数: 329
  • 出版者: (株)金芳堂
• [産業財産権] 分子標的薬に対する感受性が低下している癌の治療薬および分子標的薬に対する感受性を増強する医薬組成物 (2009)
  • 発明者名: 矢野聖二、松本邦夫
  • 権利者名: 金沢大学
  • 産業財産権番号: 特許 特願2009-078621
  • 出願年月日: 2009-03-27
  • 取得年月日: 2009-03-27