2時間を刻む生物時計による神経分化制御

2009 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 17024027
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 影山 龍一郎 京都大学, ウイルス研究所, 教授 (80224369)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2009
• キーワード: 神経幹細胞 / Hes1 / Notchシグナル / オシレーション / プロニューラル遺伝子 / 短周期遺伝子発現リズム / ニューロン新生 / 成体脳

研究概要

胎児神経幹細胞ではHes1の発現は約2時間周期でオシレーションし、Hes1によって周期的に抑制されるためプロニューラル遺伝子Ngn2やNotchリガンドDll1の発現もオシレーションした。Dll1オシレーションによってNotchシグナルが相互に活性化されて神経幹細胞が維持された。一方、Hes1の発現が無くなると、Ngn2の発現が持続してニューロンに分化した。成体脳でも神経幹細胞からのニューロン新生が必須で、神経幹細胞はNotch-Hes経路によって維持された。以上から、胎児および成体神経幹細胞制御におけるリズム遺伝子Hes1の重要性が明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] Essential roles of Notch signaling in maintenance of neural stem cells in the developing and adult brains. (2010)
  • 著者名/発表者名: Imayoshi, I., Sakamoto, M., Yamaguchi, M., Mori, K., Kaggyama, R
  • 雑誌名: J. Neurosci. 30 ページ: 3489-3498
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dynamic regulation of Notch signaling in neural progenitor cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kaggyama, R,. Ohtsuka, T., Shimojo, H., Imayoshi, I.
  • 雑誌名: Curr. Opin. Cell Biol. 21 ページ: 733-740
  • 査読あり
• [雑誌論文] The cyclic gene Hesl contributes to diverse differentiation responses of embryonic stem cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi, T., Mizuno, H., Imayoshi, I., Fumsawa, C., Shirahige, K., Kageyama, R.
  • 雑誌名: Genes & Dev 23 ページ: 1870-1875
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dynamic Notch signaling in neural Progenitor cells and a revised view of lateral inhibition. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kageyama, R,. Ohtsuka, T., Shimojo, H., Imayoshi, I.
  • 雑誌名: Nature Neurosci 11 ページ: 1247-1251
  • 査読あり
• [雑誌論文] Roles of continuous neurogenesis in the structural and functional integrity of the adult forebrain. (2008)
  • 著者名/発表者名: Imayoshi, I., Sakamoto, M., Ohtsuka, T., Takao, K., Miyakawa, T., Yamaguchi, M., Mori, K., Ikeda, T., Itohara, S., Kageyama. R.
  • 雑誌名: Nature Neurosci 11 ページ: 1153-11611
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hes genes and neurogenin regulate non-neural versus neural fate specification in the dorsal telencephalic midline. (2008)
  • 著者名/発表者名: Imayoshi, I., Shimogori, T., Ohtsuka, T., KageXama、R.
  • 雑誌名: Development 135 ページ: 2531-2541
  • 査読あり
• [雑誌論文] FGF induces oscillations of Hesl expression and Ras/ERK activation. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakayama, K., Satoh, T., Igari, A., KageXama, R.., Nishida, E.
  • 雑誌名: Curr. Biol. 18 ページ: R332-R334
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oscillations in Notch signaling regulate maintenance of neural progenitors. (2008)
  • 著者名/発表者名: Shimojo, H., Ohtsuka, T., andKagevama, R.
  • 雑誌名: Neuron 58 ページ: 52-64
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ultradian oscillators in somite segmentation and other biological events. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kagevama. R. 、Yoshiura, S., Masamizu, Y, Niwa, Y.
  • 雑誌名: Cold Spring Harbor Symposia on Quantiative Biology Vol.LXXII ページ: 451-457
• [雑誌論文] The initiation and propagation of Hes 7 oscillation are cooperatively regulated by Fgf and Notch signaling in the somite segmentation clock. (2007)
  • 著者名/発表者名: Niwa, Y, Masamizu, Y, Liu, T., Nakayama, R., Deng, C. -X., Kageyama、R.
  • 雑誌名: Dev. Cell 13 ページ: 298-304
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ultradian oscillations in Stat, Smad and Hesl expression in response to serum. Proc. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yoshiura, S., Ohtsuka, T., Takenaka, Y., Nagahara, H., Yoshikawa, K., Kageyama、R.
  • 雑誌名: Natl. Acad. Sci. USA 104 ページ: 11292-11297
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Hes gene family:repressors and oscillators that orchestrate embryogenesis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kagevama. R., Ohtsuka, T., Kobayashi, T.
  • 雑誌名: Development 134 ページ: 1243-1251
  • 査読あり
• [雑誌論文] A molecular insight of Hes5-dependent inhibition of myelin gene expression:old partners and new players. (2006)
  • 著者名/発表者名: Liu, A., Li, J., Marin-Husstege, M., Kageyama, R., Fan, Y, Gelinas, C., Casaccia-Bonnefil, P.
  • 雑誌名: EMBO J 25 ページ: 4833-4842
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sustained Notch signaling in progenitors is required for sequential emergence of distinct cell lineages during organogenesis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Zhu, X., Zhang, J., Tollkuhn, J., Ohsawa, R., Bresnick, E.H., Guillemot, F., Kageyama、R., Rosenfeld, M.G.
  • 雑誌名: Genes & Dev 20 ページ: 2739-2753
  • 査読あり
• [雑誌論文] Persistent and high levels of Hesl expression regulate boundary formation in the developing central nervous system. (2006)
  • 著者名/発表者名: Baek, J.H., Hatakeyama, J., Sakamoto, S., Ohtsuka, T., Kageyama、R.
  • 雑誌名: Development 133 ページ: 2467-2476
  • 査読あり
• [雑誌論文] Temporal regulation of Cre recombinase activity in neural stem cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Imayoshi, I., Ohtsuka, T., Metzger, D., Chambon, P., Kageyama、R.
  • 雑誌名: Genesis 44 ページ: 233-238
  • 査読あり
• [雑誌論文] Real-time imaging of the somite segmentation clock:revelation of unstable oscillators in the individual presomitic mesoderm cell. (2006)
  • 著者名/発表者名: Masamizu, Y, Ohtsuka, T., Takashima, Y, Nagahara, H., Takenaka, Y, Yoshikawa, K., Okamura, H., Kageyama. R.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA103 ページ: 1313-1318
  • 査読あり
• [雑誌論文] Visualization of embryonic neural stem cells using Hes promoters in transgenic mice. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ohtsuka, T., Imayoshi, I., Shimojo, H., Nishi, E, Kageyama. R., McConnell, S.K.
  • 雑誌名: Mol. Cell. Neurosci. 31 ページ: 109-122
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mashl and Math3 are required for development of branchiomotor neurons and maintenance of neural progenitors. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ohsawa, R., Ohtsuka, T., Kagevama, R.
  • 雑誌名: J. Neurosci. 25 ページ: 5857-5865
  • 査読あり
• [雑誌論文] C/EBP phosphorylation biases multipotent cortical Precursors to generate neurons rather than astrocytes in vivo. (2005)
  • 著者名/発表者名: Paquin, A., Barnabe-Heider, E, Kageyama, R., Miller, F.D.
  • 雑誌名: J. Neurosci. 25 ページ: 10747-10758
  • 査読あり
• [学会発表] The role of Hesl oscillations in regulation of stem/progenitor cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kageyama, R.
  • 学会等名: The Notch Meeting.
  • 発表場所: Athens, Greece
  • 年月日: 20090927-20091001
• [学会発表] Ultradian oscillators in somite segmentation and other biological events. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kageyama, R.
  • 学会等名: Symposium on Developmental Biology.
  • 発表場所: London, UK
  • 年月日: 20090617-20090619
• [学会発表] The role of Hesl in proliferation and differentiation of neural stem cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kageyama, R
  • 学会等名: EMBO Workshop/ 5th Intemational Symposium on bHLH transcription factors.
  • 発表場所: London, UK
  • 年月日: 20090507-20090508
• [学会発表] Ultradian oscillators in somite segmentation and other biological events. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kageyama, R.
  • 学会等名: 8th International Conference on Information Processing in Cells and Tissues.
  • 発表場所: Ascona, Switzerland
  • 年月日: 20090405-20090405
• [学会発表] Oscillations in Notch signaling regulate proliferation and differentiation of neural progenitor cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kagevama. R.
  • 学会等名: 9th Intemational Congress on Cell Biology.
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 20081007-20081010
• [学会発表] Oscillations in Notch signaling regulate maintenance of neural progenitor cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kagevama. R.
  • 学会等名: 18th International Congress of Eye Research.
  • 発表場所: Beijing, China
  • 年月日: 20080924-20080929
• [学会発表] Oscillations in Notch signaling regulate maintenance of neural progenitors. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kagevama. R.
  • 学会等名: 2nd International Congress on Stem Cells and Tissue Formation.
  • 発表場所: Dresden, Germany
  • 年月日: 20080706-20080709
• [学会発表] The role of Hesl in brain development. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kagevama. R.
  • 学会等名: The Notch Meeting.
  • 発表場所: Athens, Greece
  • 年月日: 20070923-20070927
• [学会発表] The mechanism of ultradian oscillations in the somite segmentation and other events. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kagevama. R.
  • 学会等名: 72nd Cold Spring Harbor Symposium.
  • 発表場所: Cold Spring Harbor, USA
  • 年月日: 20070530-20070604
• [学会発表] Ultradian clocks that regulate somite segmentation and other events. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kageyama. R.
  • 学会等名: oint Spring Meeting of the Genetics Society, the British Society for Developmental Biology and the British Society of Cell Biology.
  • 発表場所: Edinburgh, UK
  • 年月日: 20070329-20070401
• [学会発表] Roles of bHLH genes in neural development. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kagevama. R.
  • 学会等名: 16th Biennial Meeting of the International Society of Developmental Neuroscience.
  • 発表場所: Banff, Canada
  • 年月日: 20060824-20060828
• [学会発表] Roles of Hes bHLH genes in neural development. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kageyama. R.
  • 学会等名: 7th Biennial Meeting of the Asian Pacific Society for Neurochemistry.
  • 発表場所: Singapore
  • 年月日: 20060702-20060705
• [学会発表] Roles of Hes genes in neural development. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kageyama. R.
  • 学会等名: Cortical Development.
  • 発表場所: Santorini, Greece
  • 年月日: 20050512-20050515
• [学会発表] Roles of Hes genes in neural development. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kageyama. R.
  • 学会等名: 3rd International Symposium on Basic Helix-Loop-Helix Genes.
  • 発表場所: Rome, Italy
  • 年月日: 20050509-20050510
• [図書] YearBook of Science & Technology(Developmental timing and oscillating gene expression.) (2010)
  • 著者名/発表者名: Kageyama. R. 、Niwa, Y., Shimojo, H.
  • 総ページ数: 102-104
  • 出版者: McGraw-Hill
• [図書] Systems Biology(Eds, S.Nakanishi, R. Kageyama, and D.Watanabe, Ultradian oscillation networks in somite segmentation and other biological events.) (2009)
  • 著者名/発表者名: Niwa, Y, Shimojo, H., Kagevama. R.
  • 総ページ数: 199-207
  • 出版者: Springer
• [図書] Transcription Factors in the Nervous System(Ed. G.Thiel, Roles of Hes bHLH factors in neural development.) (2006)
  • 著者名/発表者名: Kageyama、R., Ohtsuka, T., Hatakeyama, J.
  • 総ページ数: 3-22
  • 出版者: wiley-VCH Verlag
• [備考]
  • URL: http://www.virus.kyoto-u.ac.jp/Lab/Kageyama/index.html
• [産業財産権] 多能性幹細胞からの神経細胞の分化誘導方法 (2009)
  • 発明者名: 影山龍一郎、小林妙子
  • 権利者名: 国立大学法人京都大学
  • 産業財産権番号: 特許・特願2009-168045
  • 出願年月日: 2009-07-16