| 研究課題/領域番号 |
17H03581
|
|---|
| 研究機関 | 宮崎大学 |
|---|
研究代表者 |
森下 和広 宮崎大学, 医学部, 教授 (80260321)
|
|---|
| 研究分担者 |
尾野 雅哉 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 研究員 (00270900)
中畑 新吾 宮崎大学, 医学部, 准教授 (80437938)
市川 朝永 宮崎大学, 医学部, 助教 (80586230)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
|
| キーワード | ATL / HTLV1 / NDRG2 / PRMT5 / HSP90 |
|---|
| 研究実績の概要 |
ATLを含む多くの腫瘍で酸化ストレス、ウイルス感染や炎症によって一過性に新規がん抑制遺伝子NDRG2発現が亢進し、ストレス応答を負に制御していることを明らかにした。さらに、慢性的なストレス反応によるPRC2複合体のEZH2発現亢進がプロモーターメチル化を引き起こして、NDRG2発現低下によるストレス応答破綻が腫瘍形成に関与することを見出した。NDRG2発現低下に伴うリン酸化異常を同定するために、LC/MS(Liquid Chromatography/Mass Spectrometry 高速液体クロマトグラフ質量分析計)を使ったNDRG2結合タンパク質同定および国立がん研究センター尾野博士が開発した2DICAL法(2-Dimentional Image Converted Analysis of Liquid chromatography and mass spectrometry)を用いた翻訳後修飾を網羅的に解析した。その結果、NDRG2結合して脱リン酸化されるタンパク質群としてアルギニンメチル基転移酵素群PRMT5(Protein Arginine methyltransferase 5)/MEP50(Methylosome Protein 50)、シャペロン分子HSP90A等の重要なタンパク質群を新たに同定した。正常CD4-T細胞とNDRG2発現低下ATL細胞ではPRMT5発現量は変化していなかったが、正常CD4-T細胞では核内に存在してヒストンをアルギニンメチル化していた。一方でATL細胞ではPRMT5の高リン酸化が維持され、主として細胞質に存在し、HSP90Aと複合体を形成していた。そこでこの複合体を中心に、ATLにおけるストレス応答反応について、詳しく検討を行った。
|
| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
NDRG2癌抑制遺伝子の機能解析として、ストレス応答異常を検討している。その一環として多くの結合タンパク質の中からPRTM5/HSP90を見つけ出したことから、ストレス応答との関連性がわかってきた。したがって研究は順調に推移している。
|
| 今後の研究の推進方策 |
PRMT5とHSp90のタンパク質結合様式、リン酸化とアルギニンメチル化反応について、ATLにおける酵素活性を絡めて、NDRG2発現の有無、PP2Aフォスファターゼとの結合様式、情報伝達系への影響をin vitroで調べる。またHSP90の機能を阻害する新たな機構をみつけることができるため、新規治療薬としての可能性をみいだしている。その方向の仕事も進める。
|
