ヒト重症心筋症変異ノックインマウス樹立～新規心不全モデル確立と病態・治療の解明

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17H04061
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 森田 啓行 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (60323573)
• 研究分担者: 中山 敦子 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (60529147)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 心不全 / 拡張型心筋症

研究実績の概要

平成29年度、平成30年度にはCRISPR-Cas9システムを用いて1コピーの変異HOPX Lys23Asnアレルを有するノックインマウス(C57BL/6NJcl)を樹立した。患者病態を反映した新規心不全モデルマウスを確立し、令和元年度にはそのモデルマウスを用いた病態解析をおこなった。
ノックインマウスヘテロ型に対して心臓超音波検査Mモード法を用いて生後9週齢から40週齢にかけて継続的に心臓収縮能を評価したところ、HOPX変異マウスのFS（Fractional Shortening）は生後9週齢時点で既に約45%へと軽度低下しており、36週齢以降の時点では約30-35%への低下をみた (対照群は60%台)。また、左心室内腔も3.0-3.5 mmへと有意に拡大していた (対照群は2.5-3.0 mm)。興味深いことに、変異マウスの4-5割程度には心拡大・心機能低下をほとんどきたさない個体が存在した。同腹子(同胞)においても心拡大・心機能低下をきたす個体とほとんどきたさない個体とが混在することを観察した。なお、生後最長1年2ヶ月齢までの経過を観察し得たが、経過中の心不全死亡を認めなかった。
HOPX変異1コピーの遺伝子導入では、HOPX変異過剰発現マウスでみられたような重度の心不全をきたさないことが明らかになった。
心機能低下をほとんどきたさない個体が存在する理由は不明であるが、HOPX変異が単独で重症心不全をきたすということではなく、他の原因遺伝子変異ないしは環境要因のgenetic modifierとして作用し心筋症発症を誘導・促進している可能性をも考慮しなくてはならない。HOPX変異がどのような心筋転写制御の異常をもたらすか究明するため、胎仔心筋細胞を採取しsingle-cell RNAシークエンスをおこない現在データ解析中である。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Beautiful harmony of the Japanese precious healthcare legacies for the new imperial era. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kaneko H, Morita H, Komuro I.
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 84 ページ: 371-373
  • DOI: doi: 10.1253/circj.CJ-19-1059
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cost-effectiveness of percutaneous coronary intervention compared with medical therapy for ischemic heart disease in Japan. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kodera S, Morita H, Kiyosue A, Ando J, Komuro I.
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 83 ページ: 1498-1505
  • DOI: doi: 10.1253/circj.CJ-19-0148
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of treatment by female cardiologists on short-term readmission rates of patients hospitalized with cardiovascular diseases. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakayama A, Morita H, Fujiwara T, Komuro I.
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 83 ページ: 1937-1943
  • DOI: doi: 10.1253/circj.CJ-19-0357
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Alteration of cardiac performance and serum B-type natriuretic peptide level in healthy aging. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Y, Nakanishi K, Daimon M, Ishiwata J, Sawada N, Hirokawa M, Kaneko H, Nakao T, Mizuno Y, Morita H, Di Tullio MR, Homma S, Komuro I.
  • 雑誌名: Journal of the American College of Cardiology 巻: 74 ページ: 1789-1800
  • DOI: doi: 10.1016/j.jacc.2019.07.080
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Quantification of DNA damage in heart tissue as a novel prediction tool for therapeutic prognosis of patients with dilated cardiomyopathy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ko T, Fujita K, Nomura S, Uemura Y, Yamada S, Tobita T, Katoh M, Satoh M, Ito M, Domoto Y, Hosoya Y, Amiya E, Hatano M, Morita H, Fukayama M, Aburatani H, Komuro I.
  • 雑誌名: JACC Basic to Translational Science 巻: 4 ページ: 670-680
  • DOI: doi: 10.1016/j.jacbts.2019.05.010
  • 査読あり / オープンアクセス