ヒト重症心筋症変異ノックインマウス樹立～新規心不全モデル確立と病態・治療の解明

• 研究課題/領域番号: 17H04061
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 実験病理学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 森田 啓行 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (60323573)
• 研究分担者: 中山 敦子 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (60529147)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 17,940千円 (直接経費: 13,800千円、間接経費: 4,140千円); 2019年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2018年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2017年度: 7,540千円 (直接経費: 5,800千円、間接経費: 1,740千円)
• キーワード: 心不全 / 心筋症 / 拡張型心筋症 / 疾患モデル動物 / 循環器・高血圧

研究成果の概要

CRISPR-Cas9システムを用いて1コピーの変異HOPX Lys23Asnアレルを有するノックインマウス(C57BL/6NJcl)を樹立した。患者病態を反映した新規心不全モデルマウスを確立し、そのモデルマウスを用いて病態解析をおこなった。ノックインマウスヘテロ型では36週齢時点で左心室Fractional Shorteningが30-35%へ低下した (対照群では60%台)。また、左心室内腔も対照群と比較して有意に拡大していた。興味深いことに、変異マウスの4-5割程度には心拡大・心機能低下をほとんどきたさない個体が存在した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

患者病態を反映した新規心不全モデルマウスを確立した。HOPX変異1コピーの遺伝子導入では、HOPX変異過剰発現マウスでみられたような重度の心不全をきたさないことが明らかになった。HOPX変異が単独で重症心不全をきたすということではなく、他の原因遺伝子変異ないしは環境要因のgenetic modifierとして作用し心筋症発症を誘導・促進している可能性をも考慮しなくてはならない。HOPX変異がどのような心筋転写制御の異常をもたらすか究明するため、胎仔心筋細胞を採取しsingle-cell RNAシークエンスをおこなった。今後はそのデータ解析を続行する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Beautiful Harmony of the Japanese Precious Healthcare Legacies for the New Imperial Era (2020)
  • 著者名/発表者名: Kaneko H, Morita H, Komuro I.
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 84 号: 3 ページ: 371-373
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-19-1059
  • NAID: 130007801797
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 年月日: 2020-02-25
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of Treatment by Female Cardiologists on Short-Term Readmission Rates of Patients Hospitalized With Cardiovascular Diseases (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakayama A, Morita H, Fujiwara T, Komuro I
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 83 号: 9 ページ: 1937-1943
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-19-0357
  • NAID: 130007695017
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 年月日: 2019-08-23
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cost-Effectiveness of Percutaneous Coronary Intervention Compared With Medical Therapy for Ischemic Heart Disease in Japan (2019)
  • 著者名/発表者名: Kodera S
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 83 号: 7 ページ: 1498-1505
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-19-0148
  • NAID: 130007666976
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 年月日: 2019-06-25
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Alteration of Cardiac Performance and Serum B-Type Natriuretic Peptide Level in Healthy Aging (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Y, Nakanishi K (corresponding), Daimon M, Ishiwata J, Sawada N, Hirokawa M, Kaneko H, Nakao T, Mizuno Y, Morita H, Di Tullio MR, Homma S, Komuro I
  • 雑誌名: Journal of the American College of Cardiology 巻: 74 号: 14 ページ: 1789-1800
  • DOI: 10.1016/j.jacc.2019.07.080
  • NAID: 40022442752
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Quantification of DNA Damage in Heart Tissue as a Novel Prediction Tool for Therapeutic Prognosis of Patients With Dilated Cardiomyopathy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ko T, Fujita K, Nomura S, Uemura Y, Yamada S, Tobita T, Katoh M, Satoh M, Ito M, Domoto Y, Hosoya Y, Amiya E, Hatano M, Morita H, Fukayama M, Aburatani H, Komuro I.
  • 雑誌名: JACC Basic Transl Sci. 巻: 4 号: 6 ページ: 670-680
  • DOI: 10.1016/j.jacbts.2019.05.010
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cost-Effectiveness of PCSK9 Inhibitor Plus Statin in Patients With Triple-Vessel Coronary Artery Disease in Japan (2018)
  • 著者名/発表者名: Kodera S, Morita H, Kiyosue A, Ando J, Takura T, Komuro I.
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 82 号: 10 ページ: 2602-2608
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-17-1455
  • NAID: 130007489796
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 年月日: 2018-09-25
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Blood lipid-related low-frequency variants in LDLR and PCSK9 are associated with onset age and risk of myocardial infarction in Japanese. (2018)
  • 著者名/発表者名: ２）Tajima T, Morita H, Ito K, Yamazaki T, Kubo M, Komuro I, Momozawa Y.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 (1) 号: 1 ページ: 8107-8107
  • DOI: 10.1038/s41598-018-26453-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of Pathogenic FBN1 Variant Types on the Progression of Aortic Disease in Patients With Marfan Syndrome (2018)
  • 著者名/発表者名: Takeda N, Inuzuka R, Maemura S, Morita H, Nawata K, Fujita D, Taniguchi Y, Yamauchi H, Yagi H, Kato M, Nishimura H, Hirata Y, Ikeda Y, Kumagai H, Amiya E, Hara H, Fujiwara T, Akazawa H, Suzuki JI, Imai Y, Nagai R, Takamoto S, Hirata Y, Ono M, Komuro I.
  • 雑誌名: Circulation: Genomic and Precision Medicine 巻: 11 号: 6
  • DOI: 10.1161/circgen.117.002058
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cardiomyocyte gene programs encoding morphological and functional signatures in cardiac hypertrophy and failure. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nomura S, Satoh M, Fujita T, Higo T, Sumida T, Ko T, Yamaguchi T, Tobita T, Naito AT, Ito M, Fujita K, Harada M, Toko H, Kobayashi Y, Ito K, Takimoto E, Akazawa H, Morita H, Aburatani H, Komuro I.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 9 号: 1 ページ: 4435-4435
  • DOI: 10.1038/s41467-018-06639-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Outcomes of cardiac screening in adolescent soccer players. (2018)
  • 著者名/発表者名: Morita H, Komuro I.
  • 雑誌名: New England Journal of Medicine 巻: 379 号: 21 ページ: 2083-2084
  • DOI: 10.1056/nejmc1813056
• [雑誌論文] Heart Failure as an Aging-Related Phenotype (2018)
  • 著者名/発表者名: Morita Hiroyuki、Komuro Issei
  • 雑誌名: International Heart Journal 巻: 59 号: 1 ページ: 6-13
  • DOI: 10.1536/ihj.17-519
  • NAID: 130006321414
  • ISSN: 1349-2365, 1349-3299
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetic basis of cardiomyopathy and the genotypes involved in prognosis and left ventricular reverse remodeling (2018)
  • 著者名/発表者名: Tobita T, Nomura S, Fujita T, Morita H, Asano Y, Onoue K, Ito M, Imai Y, Suzuki A, Ko T, Satoh M, Fujita K, Naito AT, Furutani Y, Toko H, Harada M, Amiya E, Hatano M, Takimoto E, Shiga T, Nakanishi T, Sakata Y, Ono M, Saito Y, Takashima S, Hagiwara N, Aburatani H, Komuro I.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 8 号: 1 ページ: 20114-20119
  • DOI: 10.1038/s41598-018-20114-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cardiac rehabilitation protects against the expansion of abdominal aortic aneurysm (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakayama A, Morita H, Nagayama M, Hoshina K, Uemura Y, Tomoike H, Komuro I.
  • 雑誌名: Journal of the American Heart Association 巻: 7 号: 5 ページ: 5-12
  • DOI: 10.1161/jaha.117.007959
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acid and Coronary Atherosclerotic Plaques (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakao Tomoko、Morita Hiroyuki
  • 雑誌名: International Heart Journal 巻: 58 号: 6 ページ: 837-839
  • DOI: 10.1536/ihj.17-552
  • NAID: 130006251669
  • ISSN: 1349-2365, 1349-3299
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of MYLK3 mutations in familial dilated cardiomyopathy (2017)
  • 著者名/発表者名: Tobita Takashige、Nomura Seitaro、Morita Hiroyuki、Ko Toshiyuki、Fujita Takanori、Toko Haruhiro、Uto Kenta、Hagiwara Nobuhisa、Aburatani Hiroyuki、Komuro Issei
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 17495-17495
  • DOI: 10.1038/s41598-017-17769-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 循環器領域における分子病態研究の新展開 (2017)
  • 著者名/発表者名: 森田啓行
  • 学会等名: 第54回日本臨床分子医学会学術集会
  • 招待講演