| 研究課題/領域番号 |
17H06112
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| 研究種目 |
基盤研究(S)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 研究分野 |
生物分子化学
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| 研究機関 | 東京医科大学 |
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研究代表者 |
半田 宏 東京医科大学, 医学部, 特任教授 (80107432)
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| 研究分担者 |
山口 雄輝 東京工業大学, 生命理工学院, 教授 (50345360)
柴田 哲男 名古屋工業大学, 工学(系)研究科(研究院), 教授 (40293302)
北 泰行 立命館大学, 総合科学技術研究機構, 教授 (00028862)
林 由起子 東京医科大学, 医学部, 主任教授 (50238135)
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| 研究期間 (年度) |
2017-05-31 – 2020-03-31
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| キーワード | セレブロン(CRBN) / サリドマイド / CRBN作動薬 / 脳発生 / iPS細胞 / 神経幹細胞 / ゼブラフィッシュ |
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| 研究成果の概要 |
サリドマイドの標的因子セレブロン(CRBN)が、発生過程における脳の神経幹細胞の増殖・分化に重要な役割を担うことを明らかにし、CRBNの新規基質として、四肢や耳のサリドマイド催奇形性を司るp63を新たに同定した。神経幹細胞を増殖させるCRBN作動薬を探索するため、サリドマイド誘導体にフッ素やヘテロ官能基を導入した100種以上の新規化合物の合成に成功し、ゼブラフィッシュおよびヒトiPS細胞由来の神経幹細胞を用いて、増殖亢進活性の高い新規CRBN作動薬を同定することに成功した。CRBN作動薬の薬効に関わる制御因子や新規基質タンパク質を同定し、新規CRBN作動薬の臨床応用に向けた段階に発展している。
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| 自由記述の分野 |
ケミカルバイオロジー、ウィルス工学、分子生物学、微粒子工学
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
サリドマイドとCRBNによる脳発生と四肢催奇形性の分子機構を明らかにしたことで、サリドマイドの副作用を抑えた新薬の開発が可能となった。また、様々なサリドマイド誘導体の合成に成功し、ゼブラフィッシュおよびヒトiPS細胞を用いた活性の評価系を確立して神経幹細胞の増殖亢進活性の高い候補化合物4種を見出すことに成功したことで、分子構造から創薬を考えるアプローチが極めて有効なことが明らかになった。また、CRBN作動薬の制御因子や新規基質を同定し、得られた候補化合物が、ヒト神経幹細胞の増殖・分化を制御する脳神経疾患の新たな治療薬として、応用展開が可能であることが示された。
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