研究実績の概要 |
糖尿病性腎臓病において、蛋白尿を有さない早期腎機能低下に対する治療法の開発が望まれている。近年、SGLT2阻害薬による腎保護効果に、血中ケトン体上昇に伴う組織内エネルギー代謝の改善が寄与している可能性が示唆されているが、その詳細は不明である。本研究では、動脈硬化のモデルマウスであるApoE欠損マウスに高脂肪食負荷を加えた肥満2型糖尿病モデル (HFD-ApoE-KO)を作成し、肝臓でβ-ヒドロキシ酪酸に変換されるケトン体前駆物質である1,3-ブタンジオール(1,3-BD)の経口投与による腎保護効果を検証した。通常食飼育の野生型マウスに比し、HFD-ApoE-KOマウス は、尿中アルブミン排泄増加を伴わない血清シスタチンCの上昇を認めた。またHFD-ApoE-KOマウスでは、腎組織内ATP含量の低下、腎間質でのF4/80陽性細胞数とフィブロネクチン沈着の増加が確認された。一方、経口1,3-BD投与により血中ケトン体濃度は有意に上昇し、HFD-ApoE-KOマウスの腎病変は全て改善した。 また、腎組織でのmTORC1蛋白発現を検討したところ、HFD-ApoE-KOマウスでの発現増加は、経口1,3-BD投与により抑制された。さらに2型糖尿病モデルであるdb/dbマウスにおいて、増加したアルブミン尿も経口1,3-BD投与により抑制されており、その機序としてのmTORC1の関与を今後検討したい。 本研究により、ケトン体による腎へのエネルギー供給が、糖尿病に伴う動脈硬化に起因した早期腎機能低下に対する治療戦略となる可能性が示された。
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