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本研究の目的は、トランスサイレチン(TTR)型家族性アミロイドポリニューロパチー(TTR-FAP)における眼アミロイドーシスの新規治療薬の創製を目指し、発症の要因となる眼からのTTR産生およびアミロイド線維形成の両過程を同時に抑制しうる新規治療薬として、①眼特異的多機能型ドラッグデリバリーシステムの構築、②TTR産生抑制効果の検証、③アミロイド線維形成抑制効果および作用機序の解明を実施し、難治性眼アミロイドーシス克服への新たな道を切り開くことである。
平成30年度は、前年度に構築した眼標的型キャリアを用いて、眼標的型キャリア/siRNA 複合体によるTTR産生抑制効果をヒト網膜色素上皮細胞株ARPE-19およびマウスにおいて評価した。さらに、疾患モデルとして、TTR-FAPモデルマウスを用いて、よりTTR-FAP病態に近い条件での検討を実施した。
具体的には、眼標的型キャリア/TTR標的siRNA (siTTR)との複合体を用いてTTR産生抑制効果をARPE19において評価した。その結果、眼標的型キャリア/siTTR複合体は、市販のsiRNA導入試薬と同等のTTR産生抑制効果を示すことが明らかとなった。また、眼標的型キャリア/siTTR複合体をマウス硝子体内投与することで、網膜色素上皮におけるTTR発現は有意に低下した。さらに、眼標的型キャリア/蛍光標識siRNA複合体をマウス点眼投与した場合にも、網膜色素上皮細胞近傍にsiRNAの分布が観察された。
本研究で用いた眼標的型キャリア/siRNA複合体は、我々のオリジナル化合物であり、他者による報告は皆無である。さらに、眼アミロイドーシスにおいて、原因タンパク質の産生抑制効果とアミロイド線維形成抑制効果を併せ持つ治療法は報告されておらず、これまでに無い治療法となるものと確信する。
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