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近年オートファジーには，環境シグナルに応答し遺伝子の転写を制御する「選択的オートファジー」が存在することが明らかとなってきた。本研究では選択的オートファジーレセプターであるp62の核内での機能を解析し、オートファジーによる転写制御機構の理解を試みた。これにより細胞が様々な外的環境に応答し遺伝子発現を制御する、新規の分子機構の存在を明らかにすることを目的とした。
昨年度精製に成功したp62の複合体の解析から、興味深いことにアデノウイルスタンパク質がp62に非常に強固に結合していることが判明した。これまでp62の翻訳後修飾の変化に着目してきたことから、結合の制御に関してS403のリン酸化に着目した。S403はカルボキシル末端のUBA domain内に位置し、UBA domainのユビキチン結合活性を制御することが知られている。S403のリン酸化がこのウイルスタンパク質との結合に関与するかS403の変異体等を用いて調べたところ、修飾の有無に影響されず、ウイルスタンパク質は常に安定に結合していることが判明した。さらにこのウイルスタンパク質とARIP4およびp62は安定な三者複合体を形成し、細胞内では特に核膜周辺に集積する傾向があることが明らかとなった。これまでに多くのウイルスタンパク質が宿主のタンパク質と結合し、細胞周期やゲノムの安定性に大きな影響を与えることが知られているが、本研究の結果から、異物侵入における細胞内の緊急応答としてARIP4によるクロマチン構造制御もアデノウイルスの標的とされることが示唆された。すなわちアデノウイルスタンパクの結合によるARIP4の機能阻害が、アデノウイルスの感染及び増殖に重要であると予想される。本研究により、ARIP4のクロマチン構造制御がアデノウイルスの増殖制御における宿主の遺伝子発現制御をエピジェネティックレベルで制御していることを示唆する結果を得ることができた。
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