| 研究課題/領域番号 |
17K08522
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
解剖学一般(含組織学・発生学)
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| 研究機関 | 順天堂大学 |
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研究代表者 |
小池 正人 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80347210)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | オートファジー / リソソーム / カテプシン / ゴルジ体 / 小脳 / プルキンエ細胞 / 細胞死 / 軸索変性 |
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| 研究成果の概要 |
プルキンエおよびバスケット細胞特異的にカテプシンDおよびAtg7を欠損させたマウスの解析を行い、プルキンエ細胞の変性が前者でより急速に進行すること、その細胞死は共にカスパーゼ非依存性であることを明らかにした。両マウスでは軸索変性も顕著で、その程度はAtg7欠損マウスの方が高いことから、軸索変性がプルキンエ細胞の変性に積極的に関与する訳ではないことが示唆された。小脳変性への他のオルガネラの関与を明らかにするためにゴルジ体に着目し、その酸性化の維持に必須なGPHR(Golgi pH regulator)の小脳プルキンエおよびバスケット細胞特異的欠損マウスを作出し、小脳変成を来すことを明らかにした。
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| 自由記述の分野 |
神経細胞生物学
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
ヒトではカテプシンDの遺伝子変異は最も重篤なタイプの神経性セロイドリポフスチン蓄積症発症に関与する。同患者では、カテプシンDの活性が低いほど症状が重篤であるが、全ての症例において小脳失調が認められる。本研究成果は、神経性セロイドリポフスチン蓄積症における神経変性のメカニズムの一端を明らかにするもので、同疾患の理解につながる社会的意義を有する。
ゴルジ体の機能不全については、これまでゴルジ体を特異的に制御する薬剤が存在せず、神経変性疾患におけるゴルジ体の構造異常がその原因なのかを知る術がなかった。今回のGPHR欠損マウスの解析で、ゴルジ体の異常と神経変性との直接的な因果関係を明らかにした。
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