慢性炎症による大腸発癌に果たすドライバー遺伝子の決定

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K08761
• 研究機関: 鳥取大学
• 研究代表者: 岡田 太 鳥取大学, 医学部, 教授 (00250423)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 炎症発癌 / ドライバー遺伝子 / 腸管発癌

研究実績の概要

遷延した炎症を背景として発生する大腸癌は，炎症性反応の関与の少ないいわゆる散発性の大腸癌に比して，発癌に至る変異遺伝子の内容や，遺伝子変化を生じる発癌の段階や時期，導入される変異遺伝子の順序も異なることが報告されている．そこで本研究の狙いは，炎症性大腸発癌における真のドライバー遺伝子の同定を目的として，マウス由来の腸管上皮組織をオルガノイド培養し，ヒトにおける炎症性大腸発癌の多段階発癌過程に認められるどの遺伝子変化・変異が炎症性の腸管発癌と結び付くのかを検討した．遷延した炎症を人工的にマウスに生じさせる手段として，生体外異物（プラスチックプレート）を皮下に挿入する方法を用いた．K-ras遺伝子変異とAPC遺伝子ノックダウンを組み合わせた雄マウスに由来する腸管オルガノイドを作出し，これを雌性ヌードマウスに生じさせた異物誘発の慢性炎症下に留置すると，移植数日後より腫瘍性の増殖を開始することを確認した．一方で，p53遺伝子のホモ欠損マウスから得た腸管組織由来オルガノイドを慢性炎症下に置くと，移植数ヶ月後より腫瘍増殖を開始した．しかしながら，後者の組織型は線維肉腫であった．この増殖腫瘍は雄マウス由来の腸管オルガノイドであることはY染色体の存在により検証した．また，p53遺伝子ヘテロ欠損マウスから得た腸管オルガノイドを慢性炎症下に置いても腫瘍増殖する個体は観察できなかった．そこで，p53遺伝子ホモ欠損マウスの腸管から得たオルガノイドを用いて，癌抑制遺伝子であるAPC遺伝子発現はshRNAを導入して低下させた後に慢性炎症下に移植した．その結果，腫瘍増殖の開始時期はp53遺伝子ホモ欠損単独マウスから得た腸管オルガノイドのそれと比べて短縮することは観察できなかった．

研究成果

• [雑誌論文] MicroRNA-based diagnosis and treatment of metastatic human osteosarcoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sasaki R, Osaki M, and Okada F.
  • 雑誌名: Cancers 巻: 11 ページ: 553
  • DOI: 10.3390/cancers11040553
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis and biological evaluation of glucose conjugated phthalocyanine as a second-generation photosensitizer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Uruma Y, Sivasany L, Yen PYM, Onuma K, Omura Y, Doe M, Osaki M, and Okada F.
  • 雑誌名: Bioorgan Med Chem 巻: 27 ページ: 3279-3284
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2019.06.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] The circadian rhythm of bladder clock genes in the spontaneously hypersensitive rat. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kimura Y, Honda M, Sasaki R, Yumioka T, Iwamoto H, Tsounapi P, Morizane S, Hikita K, Osaki M, Okada F, and Takenaka A.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 14 ページ: e0220381
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0227321
  • 査読あり
• [雑誌論文] PITX1 protein interacts with ZCCHC10 to regulate hTERT mRNA transcription. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohira T, Kojima H, Kuroda Y, Inaoka D, Osaki M, Okada F, Oshimura M, and Kugoh H.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 14 ページ: e0217605
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0217605
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bisphosphonates induced reactive oxygen species inhibit proliferation and migration of oral fibroblast: A pathogenesis of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw. (2019)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi N, Osaki M, Onuma K, Ishikawa M, Ryoke K, Kotani I, and Okada F.
  • 雑誌名: J Periodontol 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1002/JPER.19-0385
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pretreatment with cilnidipine attenuates hypoxia/reoxygenation injury in HL-1 cardiomyocytes through enhanced NO production and action potential shortening. (2019)
  • 著者名/発表者名: Minato H, Hisatome I, Kurata Y, Notsu T, Nakasone N, Ninomiya H, Hamada T, Tomomori T, Okamura A, Miake J, Tsuneto M, Shirayoshi Y, Endo R, Otsuki A, Okada F, and Inagaki Y.
  • 雑誌名: Hypertension Res 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1038/s41440-019-0391-7
  • 査読あり
• [学会発表] AMIGO2は肝血管内皮細胞への接着を介して大腸癌肝転移形成に関与する (2019)
  • 著者名/発表者名: 谷尾彬充，齊藤博昭，植嶋千尋，多田陽一郎，山本 学，藤原義之，尾﨑充彦，岡田 太
  • 学会等名: 第28回日本がん転移学会学術集会・総会
• [学会発表] 骨肉腫の肺転移に対する予防標的分子の探索 (2019)
  • 著者名/発表者名: 尾﨑充彦，岡田 太
  • 学会等名: 第26回日本がん予防学会総会