肺高血圧症の閉塞性病変進展における炎症誘導機構の解明および新規治療法の開発

2018 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 17K09591
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 阿部 弘太郎 九州大学, 大学病院, 助教 (20588107)
• 研究分担者: 筒井 裕之 九州大学, 医学研究院, 教授 (70264017)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 肺高血圧 / 炎症 / 閉塞性病変

研究実績の概要

肺動脈性肺高血圧症の閉塞性血管病変の進展・維持には、腫瘍様異常細胞の増殖が主で、血行動態ストレスの病態的役割は非常に少ないと考えられていた。一方、申請者は、自身が開発した新生内膜・叢状病変など閉塞性病変を示す疾患モデル(Abe K, et al. Circulation 2010)に、片肺動脈縮窄により血行動態ストレスを軽減すると、炎症が抑制され閉塞性病変が退縮することを報告した (Abe K, et al. Cardiovasc Res. 2016)。本研究は、血行動態ストレスが炎症を介し肺血管閉塞性病変の進展・維持するという新たなパラダイムのもと、炎症と閉塞性肺血管病変の進展・維持機構を解明し、新たな難治性肺高血圧症の治療戦略の確立を目的とする。
これまで肺高血圧症ラットモデルにおける血行動態ストレスを起点として誘導されるtoll-like receptor 9 (TLR9)を介した無菌性炎症と閉塞性肺血管病変の進展を明らかにした。また、TLR9阻害薬の慢性投与により炎症の抑制および肺高血圧症の治療効果を認めた。
これらの結果は、TLR9新たな肺高血圧症の治療標的になる可能性を示唆するものである。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

TLR9阻害薬の慢性投与により炎症の抑制および肺高血圧症の治療効果を認めており、おおむね仮説通りの結果が得られている。

今後の研究の推進方策

当初の予定を変更する必要はなく、今年中に結果をまとめる予定。

研究成果

• [雑誌論文] Proteinase-activated Receptor 1 Antagonism Ameliorates Experimental Pulmonary Hypertension. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kuwabara Y, Tanaka-Ishikawa M, Abe K, Hirano M, Hirooka Y, Tsutsui H, Sunagawa K, Hirano K.
  • 雑誌名: Cardiovasc Res. 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1093/cvr/cvy284.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Right ventricular area strain with routine cine MRI after balloon pulmonary angioplasty in chronic thromboembolic pulmonary hypertension: Comparison with 2D feature tracking MRI. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawakubo M, Yamasaki Y, Kamitani T, Sagiyama K, Abe K, Hosokawa K, Uabuuchi H, Honda H.
  • 雑誌名: Eur Radiol. 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1007/s00330-019-6008-3.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Guidelines for the Treatment of Pulmonary Hypertension (JCS 2017/JPCPHS 2017). (2019)
  • 著者名/発表者名: Fukuda K, Date H, Doi S, Fukumoto Y, Fukushima N, Hatano M, Ito H, Kuwana M, Matsubara H, Momomura SI, Nishimura M, Ogino H, Satoh T, Shimokawa H, Yamauchi-Takihara K, Tatsumi K, Ishibashi-Ueda H, Yamada N, Yoshida S, Abe K, et al
  • 雑誌名: Circ J. 巻: 25 ページ: 842-945
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-66-0158.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Traditional Screening Tool in the Era of Modern Treatment for Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension. (2019)
  • 著者名/発表者名: Abe K, Hosokawa K, Tsutusi H.
  • 雑誌名: Int J Cardiol. 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2019.01.030.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of TLR9-NF-kB-Mediated Sterile Inflammation Improves Pressure Overload;Induced Right Ventricular Dysfunction in Rats. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshida K, Abe K, Tanaka M, Saku K, Shinoda-Sakamoto M, Ishikawa T, Watanabe T, Oka M, Sunagawa K, Tsutsui H.
  • 雑誌名: Cardiovasc Res. 巻: 115 ページ: 658-668
  • DOI: 10.1093/cvr/cvy209.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Pulmonary arterial input impedance reflects the mechanical properties of pulmonary arterial remodeling in rats with pulmonary hypertension. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa T., Saku K., Kishi T., Tohyama T., Abe K, Oga Y., Arimura T., Sakamoto T., Yoshida K., Sunagawa K., Tsutsui H.
  • 雑誌名: Life Sci. 巻: 21 ページ: 225-232
  • DOI: 10.1016/j.lfs.2018.10.005.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Electrical Vagal Nerve Stimulation Ameliorates Pulmonary Vascular Remodeling and Improves Survival in Rats With Severe Pulmonary Arterial Hypertension. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshida K, Saku K, Kamada K, Abe K, Tanaka-Ishikawa M, Tohyama T, Nishikawa T, Kishi T, Sunagawa K, Tsutsui H.
  • 雑誌名: JACC Basic Transl Sci. 巻: 12 ページ: 657-671
  • DOI: 10.1016/j.jacbts.2018.07.007.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Pro - Con debate: Current Controversies in PAH Pathogenesis at the American Thoracic Society International Meeting in 2017. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kuebler WM, Nicolls MR, Olschewski A, Abe K, Rabinovitch M, Stewart DJ, Chan SY, Morrell NW, Archer SL, Spiekerkoetter E.
  • 雑誌名: Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 巻: 315 ページ: L502-L516
  • DOI: 10.1152/ajplung.00150.2018.
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] TLR9-Mediated Sterile Inflammation Plays an Important role in the Development of Pulmonary Hypertension and RV Dysfunction (2019)
  • 著者名/発表者名: Abe K
  • 学会等名: 第83回日本循環器学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Multicenter Registry for Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension in Japan. (2019)
  • 著者名/発表者名: Abe K
  • 学会等名: 第83回日本循環器学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension (2018)
  • 著者名/発表者名: Abe K
  • 学会等名: The 9th Asian Pacific Congress of Heart Failure
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 血行動態ストレスと肺血管病変・右心不全進展機序 (2018)
  • 著者名/発表者名: 阿部弘太郎
  • 学会等名: 第24回日本心臓リハビリテーション学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] TLR9による無菌性炎症は肺高血圧症と右室不全の進展に重要な役割を担う (2018)
  • 著者名/発表者名: 阿部 弘太郎
  • 学会等名: 第22回日本心不全学会学術集会
  • 招待講演
• [備考] 肺高血圧症グループ
  • URL: https://www.cardiol.med.kyushu-u.ac.jp/research/ph/