ALDH活性を指標とした肺組織幹細胞の検出と肺線維症への治療応用

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K09654
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 中島 拓 広島大学, 病院(医), 助教 (90643792)
• 研究分担者: 服部 登 広島大学, 医系科学研究科(医), 教授 (00283169)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 肺線維症 / 組織幹細胞 / 間質性肺炎 / ALDH

研究実績の概要

最終年度である本年度は、ブレオマイシン肺線維症を惹起されたマウス個体で減少し、かつ尾静脈から投与することで肺線維症軽減と死亡率低減をもたらす肺の細胞集団である「CD45 (-)/ALDH高発現細胞」についてその線維化低減機序についてさらなる検討を行った。
まず分化能の検討では、CD45 (-)/ALDH高発現細胞のうち、PDGFRα (-)/EpCAM (-)分画およびPDGFRα (-)/EpCAM (+)分画と比較して、PDGFRα (+)/EpCAM (-)分画が最も増殖能およびコロニー形成能に富み、脂肪細胞への分化能が高いことが明らかとなった。さらに、CD45 (-)/ALDH高発現細胞を投与されたマウスではmRNAおよびタンパクレベルで強力にIL-6発現が抑制されており、CD45 (-)/ALDH高発現細胞が強い抗炎症作用を発揮することで線維化を抑制することが明らかとなった。以上の知見からCD45 (-)/ALDH高発現細胞が肺において間葉系幹細胞に類似した抗炎症作用を発揮することで線維化を抑制しているものと考えられたが、細胞表面マーカーの発現パターンは骨髄由来間葉系幹細胞のものとは異なり、一般的に間葉系幹細胞に発現しているCD73、CD90、CD105などの発現が亢進しているとは言えない結果であった。
またmCherryを核内に発現する遺伝子改変マウスをドナーとして用いることで、経尾静脈投与されたCD45 (-)/ALDH高発現細胞が一部はALDH高発現状態を維持して、一部はALDH発現を減弱させながら肺に定着していることが明らかとなった。
これらの結果について論文にまとめ報告することを決定し、現在投稿準備中である。

研究成果

• [雑誌論文] Serum high-mobility group box 1 is associated with the onset and severity of acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi K, Iwamoto H, Sakamoto S, Horimasu Y, Masuda T, Miyamoto S, Nakashima T, Ohshimo S, Fujitaka K, Hamada H, Hattori N.
  • 雑誌名: Respirology. 巻: 25 ページ: 275-280
  • DOI: 10.1111/resp.13634.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of PAI-1 limits chemotherapy resistance in lung cancer through suppressing myofibroblast characteristics of cancer-associated fibroblasts. (2019)
  • 著者名/発表者名: Masuda T, Nakashima T, Namba M, Yamaguchi K, Sakamoto S, Horimasu Y, Miyamoto S, Iwamoto H, Fujitaka K, Miyata Y, Hamada H, Okada M, Hattori N.
  • 雑誌名: J Cell Mol Med. 巻: 23 ページ: 2984-2994
  • DOI: 10.1111/jcmm.14205.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Suplatast tosilate reduces radiation-induced lung injury in mice through suppression of oxidative stress. (2019)
  • 著者名/発表者名: Izumi Y, Nakashima T, Masuda T, Shioya S, Fukuhara K, Yamaguchi K, Sakamoto S, Horimasu Y, Miyamoto S, Iwamoto H, Fujitaka K, Hamada H, Hattori N.
  • 雑誌名: Free Radic Biol Med. 巻: 136 ページ: 52-59
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2019.03.024.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of B7H3/IL-33 Signaling in Pulmonary Fibrosis-induced Profibrogenic Alterations in Bone Marrow. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakashima T, Liu T, Hu B, Wu Z, Ullenbruch M, Omori K, Ding L, Hattori N, Phan SH.
  • 雑誌名: Am J Respir Crit Care Med. 巻: 200 ページ: 1032-1044
  • DOI: 10.1164/rccm.201808-1560OC.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Comparison of anti-aminoacyl-tRNA synthetase antibody-related and idiopathic non-specific interstitial pneumonia. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shioya S, Masuda T, Yamaguchi K, Sakamoto S, Horimasu Y, Nakashima T, Miyamoto S, Senoo T, Iwamoto H, Ohshimo S, Fujitaka K, Hamada H, Hattori N.
  • 雑誌名: Respir Med. 巻: 152 ページ: 44-50
  • DOI: 10.1016/j.rmed.2019.04.023.
  • 査読あり
• [雑誌論文] 8. Pre-existing interstitial lung abnormalities are risk factors for immune checkpoint inhibitor-induced interstitial lung disease in non-small cell lung cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi Y, Masuda T, Yamaguchi K, Sakamoto S, Horimasu Y, Nakashima T, Miyamoto S, Tsutani Y, Iwamoto H, Fujitaka K, Miyata Y, Hamada H, Okada M, Hattori N.
  • 雑誌名: Respir Investig. 巻: 57 ページ: 451-459
  • DOI: 10.1016/j.resinv.2019.05.002.
  • 査読あり
• [雑誌論文] C-C Motif Chemokine Ligand 15 May Be a Useful Biomarker for Predicting the Prognosis of Patients with Chronic Hypersensitivity Pneumonitis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M, Horimasu Y, Iwamoto H, Yamaguchi K, Sakamoto S, Masuda T, Nakashima T, Miyamoto S, Ohshimo S, Fujitaka K, Hamada H, Kohno N, Hattori N.
  • 雑誌名: Respiration. 巻: 98 ページ: 212-220
  • DOI: 10.1159/000500576.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chemotherapy-associated Acute Exacerbation of Interstitial Lung Disease Shortens Survival Especially in Small Cell Lung Cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakao S, Yamaguchi K, Sakamoto S, Horimasu Y, Masuda T, Miyamoto S, Nakashima T, Iwamoto H, Fujitaka K, Hamada H, Hattori N.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 39 ページ: 5725-5731
  • DOI: 10.21873/anticanres.13773.
  • 査読あり
• [学会発表] IPF患者におけるBALF中endogenous secretary RAGEの検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 三浦 慎一朗、山口 覚博、坂本 信二郎、堀益 靖、益田 武、宮本 真太郎、中島 拓、岩本 博志、藤高 一慶、濱田 泰伸、服部 登
  • 学会等名: 第59回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] 間質性肺炎合併肺癌における全身化学療法による間質性肺炎急性増悪が予後に与える影響についての検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中尾 聡志、山口 覚博、坂本 信二郎、堀益 靖、益田 武、宮本 真太郎、中島 拓、岩本 博志、藤高 一慶、濱田 泰伸、服部 登
  • 学会等名: 第59回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] 呼吸音の可視化・解析システムの臨床応用へ向けた検討―間質性肺炎の診断における有用性― (2019)
  • 著者名/発表者名: 堀益 靖、大下 慎一郎、岩本 博志、山口 覚博、坂本 信二郎、益田 武、中島 拓、宮本 真太郎、藤高 一慶、貞森 拓磨、志馬 伸朗、濱田 泰伸、服部 登
  • 学会等名: 第59回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] IPF患者における血中High mobility group box 1の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山口 覚博、岩本 博志、坂本 信二郎、堀益 靖、益田 武、中島 拓、宮本 真太郎、藤高 一慶、濱田 泰伸、服部 登
  • 学会等名: 第59回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] スプラタストトシル酸塩による放射線肺障害の抑制効果 (2019)
  • 著者名/発表者名: 泉 祐介、中島 拓、益田 武、塩谷 咲千子、福原 和秀、山口 覚博、坂本 信二郎、堀益 靖、宮本 真太郎、岩本 博志、藤高 一慶、濱田 泰伸、服部 登
  • 学会等名: 第59回日本呼吸器学会学術講演会