研究課題
膵癌組織に豊富に存在する細胞外マトリックスのリモデリングといった癌微小環境における物理的な構造変化が癌浸潤や転移に関わることが知られている。本研究では膵星細胞や免疫細胞など微小環境構成細胞に着目して、基質リモデリングのメカニズムの解析を行い新たな治療法の創出を目的とする。本年度は、膵癌細胞の間質や周囲組織への浸潤の具体的な様式について着目した。p-ERK1/2(リン酸化細胞外シグナル調節キナーゼ 1/2)は、癌細胞や正常な膵星細胞と比較して、癌関連の膵星細胞で強く発現を認めることを免疫染色で示し、ERK1/2の抑制は高転移性膵癌細胞の上皮間葉転換を抑制し、細胞老化マーカーを上方制御し、癌関連膵星細胞のオートファジーを活性化すること、癌間質の相互作用を抑制し、癌細胞の浸潤性と生存率を高めることを明らかにした。さらに、オートファジー阻害剤であるクロロキンが、PSC細胞の老化を促進して、細胞増殖を大幅に減少させることも示した。以上より癌関連膵星細胞におけるERK1/2阻害が、癌間質相互作用を抑制して転移を抑制することを明らかにし、原著論文として発表した。また、膵癌細胞からのスフェロイドがリンパ管内皮に単層環状欠陥を引き起こし、培養癌細胞上清はそれを増強することや、培養癌細胞上清でリンパ管内皮細胞を処理するとS100P(S100カルシウム結合タンパクP)が大幅に発現上昇し、S100P拮抗薬を投与するとリンパ管内皮細胞の遊走と単層環状欠陥形成の著明に抑制できることを明らかにした。以上より膵癌からのスフェロイドが引き起こすリンパ管内皮単層環状欠陥は、S100Pによって部分的に調節されていることが示され、S100Pがリンパ管を含む微小環境リモデリングに関与していることが明らかとなり、リンパ節転移を阻害する有望な標的となりえると考えられた。
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