星細胞活性化分子を軸とした新規膵疾患治療標的分子の確立

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K10713
• 研究機関: 昭和大学
• 研究代表者: 雷 小峰 昭和大学, 医学部, 普通研究生 (00595069)
• 研究分担者: 金山 朱里 昭和大学, 医学部, 准教授 (10338535)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 膵炎

研究実績の概要

膵癌は悪性新生物の中で最も治療成績不良な難治性悪性腫瘍の代表であり、本邦における膵癌死亡者数は毎年約2 万人以上おり、罹患率は更に増加傾向にある。また膵癌やその危険因子の一つである慢性膵炎の共通素因として現在、膵線維化の重要性が注目されている。申請者は、肝線維化発症時にその中心的役割を担う肝星細胞活性化制御分子としてHic-5（別名TGF-β1i1) を同定した。さらに近年、Hic-5 の膵線維化発症への関与を見出したことから、本研究では慢性膵炎や膵癌発症におけるHic-5 の機能に着目し解析を行う。その結果から、Hic-5 が膵癌を始めとする膵疾患の新規創薬ターゲットとなり得る分子であるか最終判断し、積極的な膵疾患創薬シーズの開発に必須の分子基盤を確立することを目的とする。平成30年度では、①膵炎組織に活性化した膵臓星細胞にHic-5発現高地であり、マウスから単離した膵臓星細胞を用いて、培養過程では膵臓星細胞の活性化を伴い、Hic-5 の発現が上昇した。またTGFの刺激ではさらに増加した。②マウス/ヒト膵臓由来Hic-5欠損/抑制PSCを用いた活性化形質変化の検討した。Hic-5 欠損あるいはsiRNAでは膵臓星細胞の活性化が抑制された。また他に活性化した膵臓星細胞のコラーゲンの産生量を抑制された。③細胞内の詳細なメカニズムを解析したとこと、Hic-5 欠損あるいはsiRNAではTGF-β/Smad経路の活性化を制御していたことはわかった。よってHic-5は新規膵臓疾患のターゲット分子として同定した。

研究成果

• [雑誌論文] Alleviation of murine osteoarthritis by deletion of the focal adhesion mechanosensitive adapter, Hic-5. (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyauchi A, Kim-Kaneyama JR, Lei XF, Chang SH, Saito T, Haraguchi S, Miyazaki T, Miyazaki A.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 9(1) ページ: 15770
  • DOI: doi: 10.1038/s41598-019-52301-7.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Light-at-night exposure affects brain development through pineal allopregnanolone-dependent mechanisms. (2019)
  • 著者名/発表者名: Haraguchi S, Kamata M, Tokita T, Tashiro KI, Sato M, Nozaki M, Okamoto-Katsuyama M, Shimizu I, Han G, Chowdhury VS, Lei XF, Miyazaki T, Kim-Kaneyama JR, Nakamachi T, Matsuda K, Ohtaki H, Tokumoto T, Tachibana T, Miyazaki A, Tsutsui K.
  • 雑誌名: Elife. 巻: 8 ページ: e45306
  • DOI: doi: 10.7554/eLife.45306.