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2018 年度 実施状況報告書

IDH変異陽性グリオーマに対するグルタミン代謝を標的とした治療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 17K10864
研究機関神戸大学

研究代表者

田中 一寛  神戸大学, 医学研究科, 助教 (70467661)

研究分担者 篠山 隆司  神戸大学, 医学部附属病院, 講師 (10379399)
水川 克  神戸大学, 医学部附属病院, 非常勤講師 (80403260)
研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2020-03-31
キーワードIDH変異 / グルタミン代謝 / 2-hydroxyglutarate / グリオーマ
研究実績の概要

腫瘍組織標本を用いた遺伝子解析やメタボローム解析によって、IDH1変異を有するグリオーマでは2-hydroxyglutarate(2HG)濃度の高値、およびGDH1/2とBCAT1が関連するグルタミン酸代謝の変動が示唆された。さらに、ヒトグリオーマ継代培養細胞(U87 MG)にIDH1変異遺伝子を導入した細胞モデルでも、IDH1変異型U87MG細胞では2HG濃度の増加とともにグルタミン酸濃度の低下を認めた。
IDH変異グリオーマ細胞に対するグルタミン酸代謝の影響を調べるため、グルタミナーゼ(GLS)阻害剤やグルタミン酸デヒドロゲナーゼ(GDH)阻害剤を用いた実験を行った。それぞれの阻害剤でαケトグルタル酸(αKG)や2HGの低下を認め、dimethyl α-ketoglutarate(dm-KG)の投与で野生型と比べ有意な上昇を認めた。以上より、IDH変異グリオーマの細胞内代謝においてグルタミン酸代謝が関係することが示唆された。しかし、これらの阻害剤による細胞増殖能や細胞死誘導に著明な変化を認めなかった。したがって、今後はIDH変異グリオーマの発生やエピゲネティックな変化(メチル化など)に焦点をあてて、2HGやグルタミン代謝が関連する因子について検討する予定である。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

ヒトグリオーマ継代培養細胞(U87 MG)にIDH1変異遺伝子を導入した細胞モデルを作成して研究を進めているが、安定発現細胞株の作成が困難である。また、IDH変異を有するグリオーマ組織から直接培養継代した細胞株の作成も試みているが、安定した継代が得られていないため、組織を直接ヌードマウスの脳内あるいは皮下移植してin vivo実験の確立を目指している。

今後の研究の推進方策

IDH変異グリオーマの発生やエピゲネティックな変化(メチル化など)に焦点をあてて、2HGやグルタミン代謝が関連する因子について検討する予定である。また、同時に低酸素状態やグルタミン飢餓状態が及ぼす影響についても検討を行っており、他のアミノ酸の変動などに注目して解析を行う予定としている。

次年度使用額が生じた理由

予定していたメタボローム解析が機械の都合で順次出来ていないことや、発注した薬品や実験器材の納入が遅れたため。

  • 研究成果

    (6件)

すべて 2019 2018

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (4件) (うち国際学会 2件)

  • [雑誌論文] MicroRNA regulating stanniocalcin-1 is a metastasis and dissemination promoting factor in glioblastoma.2019

    • 著者名/発表者名
      Sakata J, Sasayama T, Tanaka K, Nagashima H, Nakada M, Tanaka H, Hashimoto N, Kagawa N, Kinoshita M, Nakamizo S, Maeyama M, Nishihara M, Hosoda K, Kohmura E.
    • 雑誌名

      J Neurooncol.

      巻: 142(2) ページ: 241-251

    • DOI

      10.1007/s11060-019-03113-2.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Embryonal brain tumor with unknown primary lesion and massive cerebrospinal fluid dissemination: A case report.2018

    • 著者名/発表者名
      Tanaka H, Yamamoto D, Ikeda M, Morikawa M, Ueda K, Tanaka K, Sasayama T, Kohmura E.
    • 雑誌名

      J Clin Neurosci.

      巻: 54 ページ: 125-128

    • DOI

      10.1016/j.jocn.2018.04.046.

    • 査読あり
  • [学会発表] Magnetic resonance spectroscopy of glutamate and 2-hydroxyglutarate in patients with the IDH1 mutant glioma: A prospective validation study2018

    • 著者名/発表者名
      Tanaka K, Sasayama T, Nagashima H, Maeyama M, and Kohmura E
    • 学会等名
      第22回国際脳腫瘍治療研究会議 (ICBTRT)
    • 国際学会
  • [学会発表] カルムスチン脳内留置用剤(ギリアデル)の治療効果と問題点2018

    • 著者名/発表者名
      田中一寛、篠山隆司、前山昌博、藤田祐一、伊藤智雄、甲村英二
    • 学会等名
      日本脳神経外科学会第77回学術総会
  • [学会発表] Glutamine deprivation alters one-carbon metabolism to maintain glioma cell survival2018

    • 著者名/発表者名
      Tanaka K, Sasayama T, Uno T, Maeyama M, Fujita Y, Nagashima H, Irino Y, and Kohmura E
    • 学会等名
      23rd Annual Scientific Meeting and Education Day of the society for Neuro-Oncology (SNO)
    • 国際学会
  • [学会発表] グルタミン飢餓状態のグリオーマ細胞における一炭素代謝の調整と新規治療標的の探索2018

    • 著者名/発表者名
      田中一寛、篠山隆司、宇野滝子、前山昌博、藤田祐一、入野康宏、甲村英二
    • 学会等名
      第36回日本脳腫瘍学会

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公開日: 2019-12-27  

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