IDH変異陽性グリオーマに対するグルタミン代謝を標的とした治療法の開発

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K10864
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 田中 一寛 神戸大学, 医学研究科, 助教 (70467661)
• 研究分担者: 篠山 隆司 神戸大学, 医学部附属病院, 講師 (10379399) ; 水川 克 神戸大学, 医学部附属病院, 非常勤講師 (80403260)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: IDH変異 / グルタミン代謝 / 一炭素代謝 / グリオーマ

研究実績の概要

腫瘍組織標本を用いた遺伝子解析やメタボローム解析によって、IDH1変異を有するグリオーマでは2-hydroxyglutarate（2HG）濃度の高値、およびGDH1/2とBCAT1が関連するグルタミン酸代謝が関係することが示唆された。しかし、グルタミナーゼ（GLS)阻害剤やグルタミン酸デヒドロゲナーゼ（GDH)阻害剤によってIDH変異グリオーマ細胞の細胞増殖能や細胞死誘導に著明な変化を認めず、グルタミン代謝はIDH変異グリオーマの細胞増殖や生存よりも発生やエピゲネティックな変化（メチル化など）に関与すると考えられた。
そこで、グルタミン飢餓状態がグリオーマ細胞に及ぼす影響についても検討し、セリンやグリシン、メチオニンなど他のアミノ酸の発現が上昇していることを確認した。これらは一炭素代謝に関与する代謝物であり、MTHFD2やSHMT2などミトコンドリア内で一炭素代謝を制御する代謝遺伝子の上昇を認め、今後はこれらの分子の機能解析や臨床標本での発現状態と悪性度との関連、細胞内代謝機構の変化について解析をすすめる予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Tumor-associated macrophage related interleukin-6 in cerebrospinal fluid as a prognostic marker for glioblastoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hori T, Sasayama T, Tanaka K, Koma YI, Nishihara M, Tanaka H, Nakamizo S, Nagashima H, Maeyama M, Fujita Y, Yokozaki H, Hirose T, Kohmura E.
  • 雑誌名: J Clin Neurosci. 巻: 68 ページ: 281-289
  • DOI: 10.1016/j.jocn.2019.07.020.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] DWI for Monitoring the Acute Response of Malignant Gliomas to Photodynamic Therapy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujita Y, Sasayama T, Tanaka K, Kyotani K, Nagashima H, Kohta M, Kimura H, Fujita A, Kohmura E.
  • 雑誌名: AJNR Am J Neuroradiol. 巻: 40(12) ページ: 2045-2051
  • DOI: 10.3174/ajnr.A6300.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MicroRNA regulating stanniocalcin-1 is a metastasis and dissemination promoting factor in glioblastoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sakata J, Sasayama T, Tanaka K, Nagashima H, Nakada M, Tanaka H, Hashimoto N, Kagawa N, Kinoshita M, Nakamizo S, Maeyama M, Nishihara M, Hosoda K, Kohmura E.
  • 雑誌名: J Neurooncol. 巻: 142(2) ページ: 241-251
  • DOI: 10.1007/s11060-019-03113-2.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Photodynamic therapy (PDT) for malignant brain tumors (2019)
  • 著者名/発表者名: Tanaka K, Sasayama T, Fujita Y, Nakai T and Kohmura E
  • 学会等名: 24th Annual Scientific Meeting and Education Day of the society for Neuro-Oncology
  • 国際学会
• [学会発表] 悪性脳腫瘍に対する光線力学療法 （PDT）の治療経験 (2019)
  • 著者名/発表者名: 田中 一寛、篠山 隆司、中井 友昭、甲村 英二
  • 学会等名: 第24回日本脳腫瘍の外科学会
• [学会発表] Gliosarcoma with primitive neuronal component の1 例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 田中一寛、篠山隆司、塩見亮司、神保直江、伊藤智雄、廣瀬隆則、甲村英二
  • 学会等名: 第37回日本脳腫瘍病理学会