トキシコキネティクスに着目した第3世代アゾール系抗真菌薬の投与設計法の確立

2018 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 17K15502
• 研究機関: 浜松医科大学
• 研究代表者: 山田 尚広 浜松医科大学, 医学部附属病院, 薬剤師 (20793540)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: ボリコナゾール / 皮膚障害 / 臨床薬学

研究実績の概要

平成30年度以降の研究実施計画では、ボリコナゾールについては患者を対象とした皮膚障害の評価とNオキシド体濃度との関係性について解析、その結果から皮膚障害中毒域の探索を行うこととしていた。一方で、ボリコナゾールによる皮膚障害の評価は、機序的にも紫外線下で発現しうるものと考えられ、入院患者を対象とする本試験では評価が困難であることが考えられ、前年度よりボリコナゾールの皮膚障害については発現機序の解明に特化し、in vitroでの研究も視野に入れて行っていくこととしている。
平成30年度ではケラチノサイトを用いたin vitroの実験を計画し、一部実施した。ボリコナゾールが皮膚中で代謝されることでNオキシド体に変換され、そこにUVB が照射されることで光分解物が生じ、UVA による光増感作用を介して皮膚中で活性酸素の産生や炎症反応、ひいては皮膚がんの形成に関与する可能性を仮定した。現段階ではケラチノサイトに対するボリコナゾール及びNオキシド体曝露の忍容性試験を行い、各々の適用限界濃度を確認したところである。ボリコナゾールについては既に製品の開発情報にて細胞に対する適用限界濃度の情報があったため、結果の妥当性について比較評価したが概ね同等の値が確認できた。Nオキシド体濃度については比較するデータは無いが、今後の実験系に影響を及ぼすような結果は確認しなかった。
ポサコナゾールについては未だ上市されていない状況のため評価できていない。上市の上昇に関しては開発メーカーに随時情報を確認している。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

ボリコナゾールについては、本年度ではヒトでの皮膚障害の因子評価を行うこととなっているが、実績の概要でも示した通り評価は難しいと考えられる。現在はin vitroの実験にシフトしているが、まだ各試薬の細胞への適用限界を確認するにとどまっており進捗としては遅れている。
ポサコナゾールについては当初、上市を見込んでいた時期よりも遅れている模様であり、未だ研究に取り掛かれていないため進捗として遅れている。

今後の研究の推進方策

ボリコナゾールによる皮膚障害の評価は、機序的にも紫外線下で発現しうるものと考えられ、入院患者を対象とすると評価が困難となることから、in vitroの研究へシフトしている。現在試薬の細胞に対する適用限界を確認できたので、今後はUV照射を組み合わせた細胞障害性試験を行い、皮膚障害発生機序について解明していく。
ポサコナゾールの評価については、上市の情報について随時確認し準備していく。

次年度使用額が生じた理由

当初計画していた臨床での試験が実行困難であることが予測されたため。
持ち越した額については、今後検討しているin vitroの研究へ充当することを計画している。