包括的エクソームデータ解析によるMarfan症候群および類縁疾患の責任遺伝子探索

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K15630
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 水口 剛 横浜市立大学, 医学部, 講師 (90404996)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 遺伝医学 / Exome-wide 相関解析 / マルファン症候群

研究実績の概要

Exome-wide 相関解析を単一遺伝子病であるマルファン症候群（MFS）および類縁疾患に適用し、従来の家系をベースとした遺伝学解析では同定できなかった遺伝要因の探索を行った。単純なrare variant頻度の群間比較は検出力が弱いため、患者群および正常対照群のWhole Exome Sequencing (WES）データ（481 例）を用い、遺伝子単位で病的意義が高いと推定されるvariantが患者群において有意に集積する遺伝子を検討した（Burden test）。Burden test の結果、既知のMFS責任遺伝子FBN1 が検出されたが、これは遺伝子スクリーニングで見落とされたFBN1 変異の検出を示唆し、Burden test が遺伝要因の探索に有用であることが明示された。FBN1に加え、候補遺伝子としてMRF1 (仮名)が抽出された。MRF1はマウス胚発生期に神経系、心臓に特異的発現することが報告されておりヒトの成体においても大動脈特異的に発現が認められた(GTExデータベース)。またMRF1はPLI スコア、misZスコアにより、Loss-of-function変異やミスセンス変異に対して不寛容であることが示唆されており、有力な候補と考えて研究を継続している。患者で同定したMRF1レアバリアントのうち両親検体の協力が得られた家系についてはde novo 確認を実施した。また新たに15検体のMFSおよび類縁疾患の症例を集積しWES解析により7症例において既知遺伝子の病的バリアントを同定した。変異未同定の8症例についてはBurden test の患者群としてエントリーした。今後、同定されたMRF1バリアントについて機能解析による病原性評価が必要である。

研究成果

• [雑誌論文] A 12-kb structural variation in progressive myoclonic epilepsy was newly identified by long-read whole-genome sequencing (2019)
  • 著者名/発表者名: Mizuguchi Takeshi、Suzuki Takeshi、Abe Chihiro、Umemura Ayako、Tokunaga Katsushi、Kawai Yosuke、Nakamura Minoru、Nagasaki Masao、Kinoshita Kengo、Okamura Yasunobu、Miyatake Satoko、Miyake Noriko、Matsumoto Naomichi
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 64 ページ: 359～368
  • DOI: 10.1038/s10038-019-0569-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel homozygous truncating variant of NECAP1 in early infantile epileptic encephalopathy: the second case report of EIEE21 (2019)
  • 著者名/発表者名: Mizuguchi Takeshi、Nakashima Mitsuko、Moey Lip H.、Ch’ng Gaik S.、Khoo Teik-Beng、Mitsuhashi Satomi、Miyatake Satoko、Takata Atsushi、Miyake Noriko、Saitsu Hirotomo、Matsumoto Naomichi
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 64 ページ: 347～350
  • DOI: 10.1038/s10038-018-0556-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tandem-genotypes: robust detection of tandem repeat expansions from long DNA reads (2019)
  • 著者名/発表者名: Mitsuhashi S, Frith MC, Mizuguchi T, Miyatake S, Toyota T, Adachi H, Oma Y, Kino Y, Mitsuhashi H, Matsumoto N.
  • 雑誌名: Genome Biol. 巻: 20 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1186/s13059-019-1667-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic landscape of Rett syndrome-like phenotypes revealed by whole exome sequencing (2019)
  • 著者名/発表者名: Iwama K, Mizuguchi T, Takeshita E, et al.
  • 雑誌名: Journal of Medical Genetics 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1136/jmedgenet-2018-105775
  • 査読あり
• [雑誌論文] MYRF haploinsufficiency causes 46,XY and 46,XX disorders of sex development: bioinformatics consideration (2019)
  • 著者名/発表者名: Hamanaka K, Takata A, Uchiyama Y, Miyatake S, Miyake N, Mitsuhashi S, Iwama K, Fujita A, Imagawa E, Alkanaq AN, Koshimizu E, Azuma Y, Nakashima M, Mizuguchi T, Saitsu H, Wada Y, Minami S, Katoh-Fukui Y, Masunaga Y, Fukami M, Hasegawa T, Ogata T, Matsumoto N.
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1093/hmg/ddz066
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nonsense variants in STAG2 result in distinct sex-dependent phenotypes (2019)
  • 著者名/発表者名: Aoi Hiromi、Lei Ming、Mizuguchi Takeshi、Nishioka Nobuko、Goto Tomohide、Miyama Sahoko、Suzuki Toshifumi、Iwama Kazuhiro、Uchiyama Yuri、Mitsuhashi Satomi、Itakura Atsuo、Takeda Satoru、Matsumoto Naomichi
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 64 ページ: 487～492
  • DOI: 10.1038/s10038-019-0571-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rapid progression of a walking disability in a 5-year-old boy with a CLN6 mutation (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Ayumi、Nagashima Masako、Iwama Kazuhiro、Mizuguchi Takeshi、Makino Shinji、Ikeda Takahiro、Muramatsu Kazuhiro、Matsumoto Naomichi、Yamagata Takanori、Osaka Hitoshi
  • 雑誌名: Brain and Development 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2019.04.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intellectual disability and dysmorphic features in male siblings arising from a novel TAF1 mutation (2019)
  • 著者名/発表者名: Okamoto Nobuhiko、Arai Hiroshi、Onishi Toshikazu、Mizuguchi Takeshi、Matsumoto Naomichi
  • 雑誌名: Congenital Anomalies 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1111/cga.12330
  • 査読あり
• [雑誌論文] Detecting a long insertion variant in SAMD12 by SMRT sequencing: implications of long-read whole-genome sequencing for repeat expansion diseases (2018)
  • 著者名/発表者名: Mizuguchi Takeshi、Toyota Tomoko、Adachi Hiroaki、Miyake Noriko、Matsumoto Naomichi、Miyatake Satoko
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 64 ページ: 191～197
  • DOI: 10.1038/s10038-018-0551-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss-of-function and gain-of-function mutations in PPP3CA cause two distinct disorders (2018)
  • 著者名/発表者名: Mizuguchi T, Nakashima M, Kato M, Okamoto N, Kurahashi H, Ekhilevitch N, Shiina M, Nishimura G, Shibata T, Matsuo M, Ikeda T, Ogata K, Tsuchida N, Mitsuhashi S, Miyatake S, Takata A, Miyake N, Hata K, Kaname T, Matsubara Y, Saitsu H, Matsumoto N.
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: 27 ページ: 1421～1433
  • DOI: 10.1093/hmg/ddy052
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel CYCS mutation in the α‐helix of the CYCS C‐terminal domain causes non‐syndromic thrombocytopenia (2018)
  • 著者名/発表者名: Uchiyama Yuri、Yanagisawa Kunio、Kunishima Shinji、Shiina Masaaki、Ogawa Yoshiyuki、Nakashima Mitsuko、Hirato Junko、Imagawa Eri、Fujita Atsushi、Hamanaka Kohei、Miyatake Satoko、Mitsuhashi Satomi、Takata Atsushi、Miyake Noriko、Ogata Kazuhiro、Handa Hiroshi、Matsumoto Naomichi、Mizuguchi Takeshi
  • 雑誌名: Clinical Genetics 巻: 94 ページ: 548～553
  • DOI: 10.1111/cge.13423
  • 査読あり
• [雑誌論文] SOFT syndrome in a patient from Chile (2018)
  • 著者名/発表者名: Saida Ken、Silva Sebastian、Solar Benjamin、Fujita Atsushi、Hamanaka Kohei、Mitsuhashi Satomi、Koshimizu Eriko、Mizuguchi Takeshi、Miyatake Satoko、Takata Atsushi、Miyake Noriko、Matsumoto Naomichi
  • 雑誌名: American Journal of Medical Genetics Part A 巻: 179 ページ: 338～340
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.61015
  • 査読あり
• [雑誌論文] De novo truncating variants in PHF21A cause intellectual disability and craniofacial anomalies (2018)
  • 著者名/発表者名: Hamanaka K, Sugawara Y, Shimoji T, Nordtveit TI, Kato M, Nakashima M, Saitsu H, Suzuki T, Yamakawa K, Aukrust I, Houge G, Mitsuhashi S, Takata A, Iwama K, Alkanaq A, Fujita A, Imagawa E, Mizuguchi T, Miyake N, Miyatake S, Matsumoto N.
  • 雑誌名: European Journal of Human Genetics 巻: 27 ページ: 378～383
  • DOI: 10.1038/s41431-018-0289-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel STXBP1 mutation causes typical Rett syndrome in a Japanese girl (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuge Kotaro、Iwama Kazuhiro、Yonee Chihiro、Matsufuji Mayumi、Sano Nozomi、Saikusa Tomoko、Yae Yukako、Yamashita Yushiro、Mizuguchi Takeshi、Matsumoto Naomichi、Matsuishi Toyojiro
  • 雑誌名: Brain and Development 巻: 40 ページ: 493～497
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2018.02.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] A homozygous NOP14 variant is likely to cause recurrent pregnancy loss (2018)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Toshifumi、Behnam Mahdiyeh、Ronasian Firooze、Salehi Mansoor、Shiina Masaaki、Koshimizu Eriko、Fujita Atsushi、Sekiguchi Futoshi、Miyatake Satoko、Mizuguchi Takeshi、Nakashima Mitsuko、Ogata Kazuhiro、Takeda Satoru、Matsumoto Naomichi、Miyake Noriko
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 63 ページ: 425～430
  • DOI: 10.1038/s10038-018-0410-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel homozygous DPH1 mutation causes intellectual disability and unique craniofacial features (2018)
  • 著者名/発表者名: Sekiguchi Futoshi、Nasiri Jafar、Sedghi Maryam、Salehi Mansoor、Hosseinzadeh Majid、Okamoto Nobuhiko、Mizuguchi Takeshi、Nakashima Mitsuko、Miyatake Satoko、Takata Atsushi、Miyake Noriko、Matsumoto Naomichi
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 63 ページ: 487～491
  • DOI: 10.1038/s10038-017-0404-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] De novo hotspot variants in CYFIP2 cause early-onset epileptic encephalopathy (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakashima Mitsuko、Kato Mitsuhiro、Aoto Kazushi、Shiina Masaaki、Belal Hazrat、Mukaida Souichi、Kumada Satoko、Sato Atsushi、Zerem Ayelet、Lerman-Sagie Tally、Lev Dorit、Leong Huey Yin、Tsurusaki Yoshinori、Mizuguchi Takeshi、Miyatake Satoko、Miyake Noriko、Ogata Kazuhiro、Saitsu Hirotomo、Matsumoto Naomichi
  • 雑誌名: Annals of Neurology 巻: 83 ページ: 794～806
  • DOI: 10.1002/ana.25208
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biallelic COLGALT1 variants are associated with cerebral small vessel disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyatake S, Schneeberger S, Koyama N, Yokochi K, Ohmura K, Shiina M, Mori H, Koshimizu E, Imagawa E, Uchiyama Y, Mitsuhashi S, Frith MC, Fujita A, Satoh M, Taguri M, Tomono Y, Takahashi K, Doi H, Takeuchi H, Nakashima M, Mizuguchi T, Takata A, Miyake N, Saitsu H, Tanaka F, Ogata K, Hennet T, Matsumoto N
  • 雑誌名: Annals of Neurology 巻: 84 ページ: 843～853
  • DOI: 10.1002/ana.25367
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recurrent SCN3A p.Ile875Thr variant in patients with polymicrogyria (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyatake Satoko、Kato Mitsuhiro、Sawaishi Yukio、Saito Takashi、Nakashima Mitsuko、Mizuguchi Takeshi、Mitsuhashi Satomi、Takata Atsushi、Miyake Noriko、Saitsu Hirotomo、Matsumoto Naomichi
  • 雑誌名: Annals of Neurology 巻: 84 ページ: 159～161
  • DOI: 10.1002/ana.25256
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel recessive mutations in MSTO1 cause cerebellar atrophy with pigmentary retinopathy (2018)
  • 著者名/発表者名: Iwama Kazuhiro、Takaori Toru、Fukushima Ai、Tohyama Jun、Ishiyama Akihiko、Ohba Chihiro、Mitsuhashi Satomi、Miyatake Satoko、Takata Atsushi、Miyake Noriko、Ito Shuichi、Saitsu Hirotomo、Mizuguchi Takeshi、Matsumoto Naomichi
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 63 ページ: 263～270
  • DOI: 10.1038/s10038-017-0405-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel SLC9A1 mutation causes cerebellar ataxia (2018)
  • 著者名/発表者名: Iwama Kazuhiro、Osaka Hitoshi、Ikeda Takahiro、Mitsuhashi Satomi、Miyatake Satoko、Takata Atsushi、Miyake Noriko、Ito Shuichi、Mizuguchi Takeshi、Matsumoto Naomichi
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 63 ページ: 1049～1054
  • DOI: 10.1038/s10038-018-0488-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] PRUNE1-related disorder: Expanding the clinical spectrum (2018)
  • 著者名/発表者名: Imagawa E.、Yamamoto Y.、Mitsuhashi S.、Isidor B.、Fukuyama T.、Kato M.、Sasaki M.、Tanabe S.、Miyatake S.、Mizuguchi T.、Takata A.、Miyake N.、Matsumoto N.
  • 雑誌名: Clinical Genetics 巻: 94 ページ: 362～367
  • DOI: 10.1111/cge.13385
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel SUZ12 mutations in Weaver-like syndrome (2018)
  • 著者名/発表者名: Imagawa Eri、Albuquerque Edoarda V.A.、Isidor Bertrand、Mitsuhashi Satomi、Mizuguchi Takeshi、Miyatake Satoko、Takata Atsushi、Miyake Noriko、Boguszewski Margaret C.S.、Boguszewski C?sar L.、Lerario Antonio M.、Funari Mariana A.、Jorge Alexander A.L.、Matsumoto Naomichi
  • 雑誌名: Clinical Genetics 巻: 94 ページ: 461～466
  • DOI: 10.1111/cge.13415
  • 査読あり
• [雑誌論文] Confirmation of SLC5A7-related distal hereditary motor neuropathy 7 in a family outside Wales (2018)
  • 著者名/発表者名: Hamanaka K.、Takahashi K.、Miyatake S.、Mitsuhashi S.、Hamanoue H.、Miyaji Y.、Fukai R.、Doi H.、Fujita A.、Imagawa E.、Iwama K.、Nakashima M.、Mizuguchi T.、Takata A.、Miyake N.、Takeuchi H.、Tanaka F.、Matsumoto N.
  • 雑誌名: Clinical Genetics 巻: 94 ページ: 274～275
  • DOI: 10.1111/cge.13369
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expanding the phenotype of IBA57 mutations: related leukodystrophy can remain asymptomatic (2018)
  • 著者名/発表者名: Hamanaka Kohei、Miyatake Satoko、Zerem Ayelet、Lev Dorit、Blumkin Luba、Yokochi Kenji、Fujita Atsushi、Imagawa Eri、Iwama Kazuhiro、Nakashima Mitsuko、Mitsuhashi Satomi、Mizuguchi Takeshi、Takata Atsushi、Miyake Noriko、Saitsu Hirotomo、van der Knaap Marjo S.、Lerman-Sagie Tally、Matsumoto Naomichi
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 63 ページ: 1223～1229
  • DOI: 10.1038/s10038-018-0516-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] RNA sequencing solved the most common but unrecognized NEB pathogenic variant in Japanese nemaline myopathy (2018)
  • 著者名/発表者名: Hamanaka K, Miyatake S, Koshimizu E, Tsurusaki Y, Mitsuhashi S, Iwama K, Alkanaq AN, Fujita A, Imagawa E, Uchiyama Y, Tawara N, Ando Y, Misumi Y, Okubo M, Nakashima M, Mizuguchi T, Takata A, Miyake N, Saitsu H, Iida A, Nishino I, Matsumoto N
  • 雑誌名: Genetics in Medicine 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1038/s41436-018-0360-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel missense SNAP25b mutation in two affected siblings from an Israeli family showing seizures and cerebellar ataxia (2018)
  • 著者名/発表者名: Fukuda Hiroyuki、Imagawa Eri、Hamanaka Kohei、Fujita Atsushi、Mitsuhashi Satomi、Miyatake Satoko、Mizuguchi Takeshi、Takata Atsushi、Miyake Noriko、Kramer Uri、Matsumoto Naomichi、Fattal-Valevski Aviva
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 63 ページ: 673～676
  • DOI: 10.1038/s10038-018-0421-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] De novo variants in RHOBTB2, an atypical Rho GTPase gene, cause epileptic encephalopathy (2018)
  • 著者名/発表者名: Belal Hazrat、Nakashima Mitsuko、Matsumoto Hiroshi、Yokochi Kenji、Taniguchi-Ikeda Mariko、Aoto Kazushi、Amin Mohammed Badrul、Maruyama Azusa、Nagase Hiroaki、Mizuguchi Takeshi、Miyatake Satoko、Miyake Noriko、Iijima Kazumoto、Nonoyama Shigeaki、Matsumoto Naomichi、Saitsu Hirotomo
  • 雑誌名: Human Mutation 巻: 39 ページ: 1070～1075
  • DOI: 10.1002/humu.23550
  • 査読あり
• [雑誌論文] GRIN2D variants in three cases of developmental and epileptic encephalopathy (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsuchida Naomi、Hamada Keisuke、Shiina Masaaki、Kato Mitsuhiro、Kobayashi Yu、Tohyama Jun、Kimura Kazue、Hoshino Kyoko、Ganesan Vigneswari、Teik Keng W.、Nakashima Mitsuko、Mitsuhashi Satomi、Mizuguchi Takeshi、Takata Atsushi、Miyake Noriko、Saitsu Hirotomo、Ogata Kazuhiro、Miyatake Satoko、Matsumoto Naomichi
  • 雑誌名: Clinical Genetics 巻: 94 ページ: 538～547
  • DOI: 10.1111/cge.13454
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel mutation in SLC1A3 causes episodic ataxia (2018)
  • 著者名/発表者名: Iwama Kazuhiro、Iwata Aya、Shiina Masaaki、Mitsuhashi Satomi、Miyatake Satoko、Takata Atsushi、Miyake Noriko、Ogata Kazuhiro、Ito Shuichi、Mizuguchi Takeshi、Matsumoto Naomichi
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 63 ページ: 207～211
  • DOI: 10.1038/s10038-017-0365-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Integrative Analyses of De Novo Mutations Provide Deeper Biological Insights into Autism Spectrum Disorder (2018)
  • 著者名/発表者名: Takata A, Miyake N, Tsurusaki Y, et al.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 22 ページ: 734～747
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.12.074
  • 査読あり
• [学会発表] Identifying Pathogenic Structural Variant in Unresolved Case of Epilepsy from PacBio Long-read WGS (2019)
  • 著者名/発表者名: 水口 剛
  • 学会等名: Human Genome Meeting 2019
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Loss-of-function and gain-of-function mutations in PPP3CA cause two distinct disorders (2018)
  • 著者名/発表者名: 水口 剛
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第63回大会