中枢性炎症性脱髄疾患における虚血性組織障害の関与とその治療応用

2018 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 17K16108
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 高井 良樹 東北大学, 大学病院, 医員 (40725743)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 炎症性脱髄疾患 / 虚血 / TDD / Balo / NMO / DAMPs / HMGB-1

研究実績の概要

本研究は、中枢神経における炎症性脱髄疾患において、自己免疫異常による髄鞘及びオリゴデンドロサイト障害と脱髄病巣の形成における、虚血性組織障害の関与を解明することである。我々は炎症性脱髄疾患に分類されるBalo型同心円硬化症において、虚血耐性現象により誘導される低酸素誘導因子により、アストロサイトから種々の炎症性サイトカインが放出されることが、同心円状脱髄病巣の形成に重要な働きをしていることを見出し報告した。同様の病態が腫瘍様炎症性脱髄疾患 (Tumefactive demyelinating disease; TDD) など、他の炎症性脱髄疾患においても認められる事から、追加の臨床病理学的検討を行った結果、脱髄病巣中心部に壊死を伴うTDDの特殊な病型において、炎症惹起物質 (Damage associated molecular patterns; DAMPsなど) の血管周囲性沈着を見出した。同部位及びその周辺には髄鞘貪食マクロファージが顕著に浸潤していることから、今回見出されたDAMPsの発現が、脱髄病巣の痙性へ関与していることが予想されたが、これらのマクロファージは、DAMPsにより誘導されることが知られているToll like receptor（TRL）2あるいは4などの発現がやや亢進していた。これらの結果は、本研究の目的である、虚血性病態の炎症性脱髄病巣形成へ影響を解明する上で、非常に重要な発見となっており、その病態が明らかになりつつある。
これらの所見を症例を増やしつつ検討を重ねており、また、今回見出されたDAMPsの発現細胞を、蛍光二重染色を用い同定を進めており、非常に重要な知見が得られる事が予想される。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

研究初年度は、臨床病理学的な検討を主に進め、申請者らが所有していた、中枢性炎症性脱髄疾患における生検/剖検例56例を用いて、各種一般染色及び免疫組織化学的解析を行い、特に低酸素・低代謝及び酸化ストレスにより誘導される転写因子 (HIF, NF-kB, *CREB等) 及びその遺伝子産物 (*HSP, Bcl-2, 各炎症性サイトカイン等)、またDAMPsなど、脳虚血により誘導される炎症関連物質についてのスクリーニング検査を実施した。その結果、炎症惹起物質 (Damage associated molecular patterns; DAMPsなど) の血管周囲性沈着を見出したが、研究２年目では、初年度に同定されたDAMPsによって、引き続き生じる病態を、主に炎症性脱髄の観点から解析し、その物質の同定まで行うことが出来ている。更に、DAMPsの発現細胞の同定を現在行っている段階であるが、計画についてはおおむね順調に進展していると考えている。

今後の研究の推進方策

ヒト病理検体における解析は、現在順調に進行しており、この手法はそのまま継続を予定している。加えて、臨床的な髄液データや画像解析、治療反応性などのデータとの関係性を追加検討する予定としている。
一方で、病態に関与が疑われるDAMPsなどの蛋白については、今後炎症性脱髄を惹起する動物モデルを用いて、同物質の発現を確認するとともに、その治療介入による病変の縮小や改善などにも着目して研究を進めていく予定である。しかし、現状では炎症性脱髄モデル動物における虚血関連蛋白の発現は、同定出来ていないことが課題である。従って、炎症性脱髄動物モデル側からではなく、虚血性病態を生じる動物モデル（内頚動脈一次遮断モデルなど）を用いて、脱髄病理の出現や経時的変化を解析し、この動物モデルに対しての治療介入研究を行っていく方向性も考えていく必要がある。

研究成果

• [学会発表] Perivenous inflammatory demyelination is the prominent pathology in myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody-associated disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takai Y, Misu T, Kaneko K, Chihara N, Narikawa K, Tsuchida S, Nishida H, Takahashi T, Aoki M, Fujihara K
  • 学会等名: 19th International Congress of Neuropathology (Tokyo, Japan)
• [学会発表] Perivenous inflammatory demyelination with CD4-dominat T cell infiltration is prominent in myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody-associated disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takai Y, Misu T, Kaneko K, Chihara N, Narikawa K, Tsuchida S, Nishida H, Takahashi T, Aoki M, Fujihara K
  • 学会等名: 34th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (Berlin, Germany)
  • 国際学会
• [学会発表] Perivenous inflammatory demyelination with myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG)-dominant myelin loss and CD4-dominant T cell infiltration is prominent in MOG antibody-associated disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takai Y, Misu T, Kaneko K, Chihara N, Narikawa K, Tsuchida S, Nishida H, Takahashi T, Aoki M, Fujihara K
  • 学会等名: 11th Congress of the Pan-Asian Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (Sydney, Australia)
  • 国際学会