研究課題
これまでに我々は、VEGF長期暴露した内皮細胞ではAkt持続活性が誘導されることを見出している。さらに、VEGF長期暴露した内皮細胞の網羅的遺伝子発現解析から、Akt持続活性が誘導される時期特異的に発現が上昇する新規内皮由来ノンコーディングRNA(endothelial-ncRNA; e-ncRNA)の同定に成功した。そこで、本年度はe-ncRNAの機能解析を進めた。培養内皮細胞においてe-ncRNAは細胞内シグナル分子Aktのリン酸化を亢進させる一方、その発現を抑制するとAkt活性は低下した。また、e-ncRNAはAktのキナーゼドメインに結合できることがわかった。その結合はAktの活性状態に依存しなかった。さらに、ヒト組織におけるe-ncRNAの発現量はVEGF発現量と相関していた。以上の知見から、虚血環境においてVEGF長期暴露された内皮細胞では、e-ncRNAの発現が誘導され、e-ncRNAの結合を介してAktの脱リン酸化が抑制されるる結果、VEGF非依存的にAkt活性が持続することが示唆された。現在、網膜血管新生におけるe-ncRNAの役割を明らかにするため、血管特異的にe-ncRNAを過剰発現する遺伝子改変マウスを作製に着手し、F1マウスを得ている。今後、e-ncRNAトランスジェニックマウスの網膜血管形態の解析によってe-ncRNAが新たな治療標的となりうるか検証することで創薬に繋がると期待される。
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