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本研究は、生体内における鉄ホメオスタシスおよびその変動による病態への関与について、詳細な作用機序解明を目指し、種々の新たなケミカルツールの開発と、それらを駆使した生命科学研究を展開することを目的としている。
最終年度である当該年度においては、これまでに開発した高感度二価鉄蛍光プローブ分子を使ったハイスループットスクリーニング研究を実施した結果、lomofunginがヒット化合物として得られ、当該化合物についての全合成研究、および定量化蛍光プローブ分子の開発を実施した。
前者については、これまで鉄代謝との関連が未知であり、前年度までの検討から、細胞内の鉄貯蔵タンパク質であるフェリチンを分解することにより遊離二価鉄イオンを上昇させていることがわかっている。しかしながら、フェリチンの分解を起こす作用機序が不明であり、当該年度にはその作用機序解明に向け、標的タンパク質の同定を目指してlomofungiｎの構造活性相関研究を指向した全合成研究へと着手した。これまでにlomofungin前駆体を得ることに成功したものの、最終段階での脱保護反応が進行しなかった。そこで保護基をより脱保護が容易なものへと変更し、現在、最終段階の2工程前まで到達している。本計画は今年度で終わることになるが、引き続き検討していく予定である。
後者については、ミトコンドリア局在型レシオ蛍光二価鉄プローブの合成を達成したが、その蛍光応答性が数倍程度であり、ハイスループット型アッセイ系へと展開するには十分なものではなかった。現在、色素間のリンカー構造や配置について検討中であり、こちらについても継続的に研究を発展させていく予定である。
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