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2018 年度 実績報告書

インスリン受容体基質のユビキチン修飾の制御機構とその生理的・病態的意義の解明

研究課題

研究課題/領域番号 18H03972
研究機関東京大学

研究代表者

高橋 伸一郎  東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 教授 (00197146)

研究分担者 伯野 史彦  東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 助教 (30282700)
伊藤 昭博  国立研究開発法人理化学研究所, 環境資源科学研究センター, 客員主管研究員 (40391859)
福嶋 俊明  東京工業大学, 科学技術創成研究院, 助教 (70543552)
研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2021-03-31
キーワード代謝・内分泌制御 / インスリン様活性 / インスリン受容体基質 / ユビキチン化
研究実績の概要

インスリン様成長因子(IGF)-Iの長期刺激によってインスリン受容体基質(IRS)-1はプロテアソーム依存的に分解されることから、IRS-1をユビキチン化するE3ユビキチンリガーゼを探索した。プロテオミクス解析により、IRS-1結合タンパク質として、SCF構成因子のうち基質の認識に関わっているF-boxタンパク質のひとつ、β-TRCPを同定した。L6細胞のβ-TRCP を発現抑制したところ、IGF-I長期刺激によって誘導されるIRS-1の分解が抑制された。IGF-I刺激に応答してβ-TRCP がmTORC1経路の活性化依存的にIRS-1と結合することも併せ、mTORC1経路の活性化によって誘導されるIRS-1の分解にはSCFβ-TRCP複合体が必要と考えられた。続いて、mTORC1経路の活性化に応答して起こるSCFβ-TRCP複合体によるIRS-1分解に必要なリン酸化されるSer/Thr残基を決定した。β-TRCP はリン酸化されたSer/Thr残基を含むコンセンサス配列を介して基質を認識することが知られているが、IRS-1の422番目のSer残基をアラニン残基に置換すると、IGF-I刺激によるIRS-1の分解が抑制されることを見出した。更に、この変異型IRS-1(S422A)はIGF-I刺激に応答したβ-TRCPとの相互作用が完全に消失した。以上の結果より、mTORC1経路の活性化によってIRS-1の422番目のSer残基がリン酸化され、これを認識してSCFβ-TRCP複合体がIRS-1にリクルートされるとIRS-1がユビキチン化、プロテアソームを介した分解が誘導されると結論した。
現在、IRSを認識して相互作用するユビキチンリガーゼや脱ユビキチン化酵素の同定を進めている。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

IRS-1の分解、ひいてはインスリン様シグナルを修飾する分子を新しく同定し、IRSとその分子の相互作用機構の解明にも成功した。この点は、高く評価でき、更に、複数の修飾因子の同定に成功しつつある。

今後の研究の推進方策

これまでの計画通り、現在、IRSを認識して相互作用するユビキチンリガーゼや脱ユビキチン化酵素の同定を進め、これらが疾患で果たす役割、動物の一生に果たす役割を検討する。

  • 研究成果

    (37件)

すべて 2019 2018 その他

すべて 国際共同研究 (6件) 雑誌論文 (9件) (うち国際共著 3件、 査読あり 8件、 オープンアクセス 7件) 学会発表 (16件) (うち国際学会 12件、 招待講演 4件) 備考 (5件) 学会・シンポジウム開催 (1件)

  • [国際共同研究] University of Missouri/University of Michigan/University of North Carolina(米国)

    • 国名
      米国
    • 外国機関名
      University of Missouri/University of Michigan/University of North Carolina
    • 他の機関数
      2
  • [国際共同研究] Flinders University(オーストラリア)

    • 国名
      オーストラリア
    • 外国機関名
      Flinders University
  • [国際共同研究] Univ of Applied Sciences Upper Austria(オーストリア)

    • 国名
      オーストリア
    • 外国機関名
      Univ of Applied Sciences Upper Austria
  • [国際共同研究] Karolinska Institute(スウェーデン)

    • 国名
      スウェーデン
    • 外国機関名
      Karolinska Institute
  • [国際共同研究] University of Cork(アイルランド)

    • 国名
      アイルランド
    • 外国機関名
      University of Cork
  • [国際共同研究]

    • 他の国数
      4
  • [雑誌論文] Prolyl isomerase Pin1 binds to and stabilizes acetyl CoA carboxylase 1 protein, thereby supporting cancer cell proliferation2019

    • 著者名/発表者名
      Ueda K, Nakatsu Y, amamotoya T, Ono H, Inoue Y, Inoue M, Mizuno Y, Matsunaga Y, Kushiyama A, Sakoda H, Fujishiro M, Takahashi S-I, Matsubara A, Asano T.
    • 雑誌名

      Oncotarget

      巻: 10 ページ: 1637-1648

    • DOI

      10.18632/oncotarget.26691

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Prolyl Isomerase Pin1 Suppresses Thermogenic Programs in Adipocytes by Promoting Degradation of Transcriptional Co-activator PRDM162019

    • 著者名/発表者名
      Nakatsu Y, Matsunaga Y, Yamamotoya T, Ueda K, Inoue MK, Mizuno Y, Nakanishi M, Sano T, Yamawaki Y, Kushiyama A, Sakoda H, Fujishiro M, Ryo A, Ono H, Minamino T, Takahashi SI, Ohno H, Yoneda M, Takahashi K, Ishihara H, Katagiri H, Nishimura F, Kanematsu T, Yamada T, Asano T.
    • 雑誌名

      Cell Rep

      巻: 26 ページ: 3221-3230

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2019.02.066.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] IRS-1 acts as an endocytic regulator of IGF-I receptor to facilitate sustained IGF signaling with clathrin adaptor AP2 complex.2018

    • 著者名/発表者名
      Yoneyama Y, Lanzertorfer P, Niwa H, Umehara T, Shibano T, Yokoyama S, Chida K, Weghuber J, Hakuno F, Takahashi S-I.
    • 雑誌名

      elife

      巻: 7 ページ: e32893

    • DOI

      10.7554/eLife.32893

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] IGF1 receptor signaling pathways2018

    • 著者名/発表者名
      Hakuno F, Takahashi S-I
    • 雑誌名

      J Mol Endocrinol

      巻: 61 ページ: T69-T86

    • DOI

      10.1530/JME-17-0311

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Serine phosphorylation by mTORC1 promotes IRS-1 degradation through SCF-b-TRCP E3 ubiquitin ligase2018

    • 著者名/発表者名
      Yoneyama Y, Inamitsu T, Chida K, Iemura SI, NatsumeT, Maeda T, Hakuno F, Takahashi S-I
    • 雑誌名

      iScience

      巻: 5 ページ: 1-18

    • DOI

      10.1016/j.isci.2018.06.006

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] IRS-2 deubiquitination by USP9X maintains anchorage-independent cell growth via Erk1/2 activation in prostate carcinoma cell line2018

    • 著者名/発表者名
      Furuta H, Yoshihara H, Fukushima T, Yoneyama Y, Ito A, Worrall C, Girnita A, Girnita L, Yoshida M, Asano T, Komada T, Kataoka N, Chida K, Hakuno F, Takahashi1 S-I.
    • 雑誌名

      Oncotarget

      巻: 9 ページ: 33871-33883

    • DOI

      10.18632/oncotarget.26049

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] SM22α (Smooth Muscle Protein 22-α) Promoter-Driven IGF1R (Insulin-Like Growth Factor 1 Receptor) Deficiency Promotes Atherosclerosis.2018

    • 著者名/発表者名
      Sukhanov S, Higashi Y, Shai SY, Snarski P, Danchuk S, D'Ambra V, Tabony M, Woods TC, Hou X, Li Z, Ozoe A, Chandrasekar B, Takahashi S-I, Delafontaine P.
    • 雑誌名

      Arterioscler Thromb Vasc Biol

      巻: 38 ページ: 2306-2317

    • DOI

      10.1161/ATVBAHA.118.311134

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] 解説 アミノ酸の新機能:血中プロファイルに応じた脂質代謝の変動2018

    • 著者名/発表者名
      西宏起、伯野史彦、高橋伸一郎
    • 雑誌名

      バイオサイエンスとインダストリー

      巻: 76 ページ: 467-471

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 成長ホルモンは,実は「異化ホルモン」である2018

    • 著者名/発表者名
      高橋伸一郎、伯野史彦
    • 雑誌名

      成長代謝

      巻: 9 ページ: 1-4.

  • [学会発表] 進化から学ぶ動物の一生に果たすインスリン様ペプチドの役割2019

    • 著者名/発表者名
      高橋伸一郎
    • 学会等名
      日本抗加齢医学会 専門医・指導士認定委員会講習会
  • [学会発表] Roles of IRS-1-Induced Cell Competition in Myogenic Differentiation.2019

    • 著者名/発表者名
      Fumihiko Hakuno, Shin-Ichiro Takahashi
    • 学会等名
      Gordon Research Conference on IGF & insulin physiology & Diseases “The Impact of IGF and Insulin on Life-Long Health”
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Rbfox2 protein mediates exon 11 inclusion in insulin receptor alternative splicing in hepatoma cells2019

    • 著者名/発表者名
      Naoyuki Kataoka, Takahito Nakura, Atsufumi Ozoe, Yuka Narita, Kazuhiro Chida, Fumihiko Hakuno, and Shin-Ichiro Takahashi
    • 学会等名
      Gordon Research Conference on IGF & insulin physiology & Diseases “The Impact of IGF and Insulin on Life-Long Health”
    • 国際学会
  • [学会発表] Dietary arginine deficiency increases lipid content in the liver through a decrease in adenine nucleotide metabolites2019

    • 著者名/発表者名
      Yamanaka Daisuke, Hiroki Nishi, Yuki Goda, Mikako Kumano, Haruka Nagata, Sakiko Taniguchi, Koichi Ito, Fumihiko Hakuno, Shin-Ichiro Takahashi
    • 学会等名
      Gordon Research Conference on IGF & insulin physiology & Diseases “The Impact of IGF and Insulin on Life-Long Health”
    • 国際学会
  • [学会発表] Function of pyrroline-5-carboxylate reductase 2 (PYCR2) which associates with insulin receptor substrate (IRS) 2 in cell survival in neuroblastoma cells. Poster presentation.2019

    • 著者名/発表者名
      Eisuke Kaba, Meri Sone-Yonezawa, Fumihiko Hakuno, Shin-Ichiro Takahashi.
    • 学会等名
      Gordon Research Conference on IGF & insulin physiology & Diseases “The Impact of IGF and Insulin on Life-Long Health”
    • 国際学会
  • [学会発表] Ornithine regulates gluconeogenic gene expression independently from well-established hormonal signaling pathways in hepatocytes.2019

    • 著者名/発表者名
      Sara Fukushima, Mikako Kumano, Hiroki Nishi, Daisuke Yamanaka, Yuki Goda, Yuka Toyoshima, Asako Takenaka, Fumihiko Hakuno, Shin-Ichiro Takahashi.
    • 学会等名
      Gordon Research Conference on IGF & insulin physiology & Diseases “The Impact of IGF and Insulin on Life-Long Health”
    • 国際学会
  • [学会発表] Mechanisms underlying hepatic steatosis induced by total dietary amino acid deficiency and arginine only deficiency; Novel amino acid signals inducing insulin-like activities.2019

    • 著者名/発表者名
      Hiroki Nishi, Daisuke Yamanaka, Yuki Goda, Haruka Nagata, Sara Fukushima, Yuka Toyoshima, Fumihiko Hakuno, Shin-Ichiro Takahashi
    • 学会等名
      Gordon Research Conference on IGF & insulin physiology & Diseases “The Impact of IGF and Insulin on Life-Long Health”
    • 国際学会
  • [学会発表] The mechanism of cell competition induced by differential IRS-1 expression in myoblasts.2019

    • 著者名/発表者名
      Ryosuke OKINO, Ami USUI, Fumihiko HAKUNO, Shin-Ichiro TAKAHASHI
    • 学会等名
      Gordon Research Conference on IGF & insulin physiology & Diseases “The Impact of IGF and Insulin on Life-Long Health”
    • 国際学会
  • [学会発表] Somatomedins and I.2018

    • 著者名/発表者名
      Shin-Ichrio Takahashi
    • 学会等名
      Amgen Scholars Symposium
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Two Years in IGF Research 2016-20182018

    • 著者名/発表者名
      Shin-Ichiro Takahashi
    • 学会等名
      The 9th GRS-IGF International Symposium
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Effects of Amino Acids on Hepatic Gene Expression of Insulin-like Growth Factor-I2018

    • 著者名/発表者名
      Haruka Nagata, Daisuke Yamanaka, Hiroki Nishi, Yuuki Gouda, Mikako Kumano, Yuka Toyoshima, Asako Takenaka, Naoyuki Kataoka, Fumihiko Hakuno, Shin-Ichiro Takahashi
    • 学会等名
      The 9th GRS-IGF International Symposium
    • 国際学会
  • [学会発表] The difference of IRS-1 protein expression level caused cell competition2018

    • 著者名/発表者名
      Fumihiko Hakuno, Ami Usui, Hiroyasu Kamei, Ryosuke Okino, Yosuke Yoneyama, Shin-Ichiro Takahashi
    • 学会等名
      The 9th GRS-IGF International Symposium
    • 国際学会
  • [学会発表] Distinct pathways of GH and TNF-a for suppression of insulin-dependent glucose uptake2018

    • 著者名/発表者名
      Lisa Nakata, Meri Yonezawa-Sone, Tomomi Ogata, Kouhei Kasahara, Naoyuki Kataoka, Fumihiko Hakuno, Shin-Ichiro Takahashi
    • 学会等名
      The 9th GRS-IGF International Symposium
    • 国際学会
  • [学会発表] アミノ酸シグナルとインスリン様シグナルによる物質代謝の調節2018

    • 著者名/発表者名
      高橋伸一郎
    • 学会等名
      第39回日本基礎老化学会シンポジウム
    • 招待講演
  • [学会発表] アルギニン不足は肝臓におけるアデニンヌクレオチド代謝経路化合物の減少を介して肝臓脂肪量を増加させる2018

    • 著者名/発表者名
      山中大介, 西宏起, 合田祐貴, 熊野未佳子, 長田悠加, 谷口紗貴子, 伊藤公一, 伯野史彦, 高橋伸一郎
    • 学会等名
      第12回アミノ酸学会
  • [学会発表] Insulin receptor substrate (IRS)1を過剰発現した筋芽細胞で観察される細胞競合の発生メカニズム2018

    • 著者名/発表者名
      沖野良輔、臼井杏美、伯野史彦、高橋伸一郎
    • 学会等名
      第41回日本分子生物学会年会
  • [備考] 生体の生命維持に必須な 細胞内シグナルのクロストークを科学する

    • URL

      http://endo.ar.a.u-tokyo.ac.jp/

  • [備考] NHK 高校講座:生物基礎 第3回「生命活動を支える代謝」

    • URL

      http://www.nhk.or.jp/kokokoza/tv/seibutsukiso/

  • [備考] NHK 高校講座:生物基礎 第22回「ホルモンによる調節(1)血液によって送られる司令」

    • URL

      http://www.nhk.or.jp/kokokoza/tv/seibutsukiso/

  • [備考] NHK 高校講座:生物基礎 第23回「ホルモンによる調節(2)ホルモン分泌量の調節」

    • URL

      http://www.nhk.or.jp/kokokoza/tv/seibutsukiso/

  • [備考] NHK 高校講座:生物基礎 第24回「血糖値の調節」

    • URL

      http://www.nhk.or.jp/kokokoza/tv/seibutsukiso/

  • [学会・シンポジウム開催] Gordon Research Conference on IGF & insulin physiology & Diseases “The Impact of IGF and Insulin on Life-Long Health”2019

URL: 

公開日: 2019-12-27  

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