脂質の量と質が制御するオルガネラ恒常性の分子機構の解明

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18H04051
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 島野 仁 筑波大学, 医学医療系, 教授 (20251241)
• 研究分担者: 関谷 元博 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (50420245) ; 松坂 賢 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (70400679) ; 中川 嘉 筑波大学, 国際統合睡眠医科学研究機構, 准教授 (80361351) ; 韓 松伊 筑波大学, 国際統合睡眠医科学研究機構, 研究員 (80729541)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 脂肪毒性 / 脂質代謝 / 小胞体 / ミトコンドリア / 転写因子 / 脂肪酸伸長酵素

研究実績の概要

本研究では、脂質の量や質の制御の場を臓器や細胞全体からオルガネラレベルに移し、オルガネラ脂質環境の恒常性維持機構を理解し、その破綻による“オルガネラリポトキシシティ”の分子メカニズムを解明し、肥満、脂肪肝、動脈硬化、がんなど、様々な病態の鍵となる脂質と責任因子を特定し、栄養制御や肥満病態の生体に還元して臨床応用の標的を定めることを目的とする。膜結合型転写因子であり、脂質代謝を制御するSREBPおよびCREBHの活性化（切断）機構におよぼす栄養状態の変化の影響を解析し、これら転写因子の活性化が栄養状態によりダイナミックに変化すること、またSREBP-CREBH間のタンパク相互作用があることを明らかにした。今後、各転写因子に結合する活性制御タンパクを同定し、栄養状態、特にオルガネラ脂質の変化に呼応するタンパク複合体形成モデルを明らかにする。また、転写因子SREBP-1の小胞体における活性化（切断）を制御する新規プロテアーゼを見出した。このプロテアーゼによるSREBP-1の活性化は脂肪酸の種類に大きく影響を受けることが明らかとなり、小胞体膜脂質環境がこの新規プロテアーゼの活性、構造、SREBP-1との相互作用におよぼす影響を今後明らかにする。一方、脂肪酸伸長酵素Elovl6の活性変化は細胞の脂肪酸組成を変化させ、ミトコンドリア機能に影響をおよぼすことが明らかとなった。Elovl6欠損マウス由来の褐色脂肪細胞、マウス線維芽細胞、ES細胞などではミトコンドリアの形態異常、complex I, II, VIの減少、エネルギー代謝の障害、細胞増殖・分化の異常が認められた。今後、リピドミクス解析により、ミトコンドリア機能を制御する脂質分子種とそのメカニズムを解析する。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

栄養状態による膜結合型転写因子の活性変化と脂質環境との関連、および細胞内脂肪酸組成と特定のオルガネラとの機能の関連を明らかにしているため。

今後の研究の推進方策

膜結合型転写因子SREBPおよびCREBHのに結合する活性制御タンパクを同定し、栄養状態、特にオルガネラ脂質の変化に呼応するタンパク複合体形成モデルを明らかにする。また、転写因子SREBP-1の小胞体における活性化（切断）を制御する新規プロテアーゼの活性、構造、SREBP-1との相互作用におよぼす脂肪酸の種類の影響を培養細胞およびリポソームを使って解析する。また、脂肪酸伸長酵素Elovl6の活性を変化させた褐色脂肪細胞、マウス線維芽細胞、ES細胞に対してリピドミクス解析を実施し、特にミトコンドリア機能を制御する脂質分子種とその分子メカニズムを解析する。

研究成果

• [雑誌論文] Octacosanol and policosanol prevent high-fat diet-induced obesity and metabolic disorders by activating brown adipose tissue and improving liver metabolism. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sharma R, Matsuzaka T, Kaushik MK, Sugasawa T, Ohno H, Wang Y, Motomura K, Shimura T, Okajima Y, Mizunoe Y, Ma Y, Saber ZM, Iwasaki H, Yatoh S, Suzuki H, Aita Y, Han SI, Takeuchi Y, Yahagi N, Miyamoto T, Sekiya M, Nakagawa Y, Shimano H.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 9(1) ページ: 5169
  • DOI: 10.1038/s41598-019-41631-1.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Glucocorticoid receptor suppresses gene expression of Rev-erbα (Nr1d1) through interaction with the CLOCK complex. (2019)
  • 著者名/発表者名: Murayama Y, Yahagi N, Takeuchi Y, Aita Y, Mehrazad Saber Z, Wada N, Li E, Piao X, Sawada Y, Shikama A, Masuda Y, Nishi-Tatsumi M, Kubota M, Izumida Y, Miyamoto T, Sekiya M, Matsuzaka T, Nakagawa Y, Sugano Y, Iwasaki H, Kobayashi K, Yatoh S, Suzuki H, Yagyu H, Kawakami Y, Shimano H.
  • 雑誌名: FEBS Lett. 巻: 593(4) ページ: 423-432
  • DOI: 10.1002/1873-3468.13328.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transcriptome network analysis identifies protective role of the LXR/SREBP-1c axis in murine pulmonary fibrosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shichino S, Ueha S, Hashimoto S, Otsuji M, Abe J, Tsukui T, Deshimaru S, Nakajima T, Kosugi-Kanaya M, Shand FH, Inagaki Y, Shimano H, Matsushima K.
  • 雑誌名: JCI Insight. 巻: 4(1) ページ: 122163
  • DOI: 10.1172/jci.insight.122163.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Elovl6 regulates mechanical damage-induced keratinocyte death and skin inflammation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Y, Matsuzaka T, Tahara-Hanaoka S, Shibuya K, Shimano H, Nakahashi-Oda C, Shibuya A.
  • 雑誌名: Cell Death Dis. 巻: 9(12) ページ: 1181
  • DOI: 10.1038/s41419-018-1226-1.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Protein Residue Networks from Energetic and Geometric Data: Are They Identical? (2018)
  • 著者名/発表者名: Sladek V, Tokiwa H, Shimano H, Shigeta Y.
  • 雑誌名: J Chem Theory Comput. 巻: 14(12) ページ: 6623-6631
  • DOI: 10.1021/acs.jctc.8b00733.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Proliferator-Activated Receptor α (PPARα) Agonist Pemafibrate Protects against Diet-Induced Obesity in Mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Araki M, Nakagawa Y, Oishi A, Han SI, Wang Y, Kumagai K, Ohno H, Mizunoe Y, Iwasaki H, Sekiya M, Matsuzaka T, Shimano H.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 19(7) ページ: E2148
  • DOI: 10.3390/ijms19072148.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Brg1 regulates pro-lipogenic transcription by modulating SREBP activity in hepatocytes. (2018)
  • 著者名/発表者名: Li N, Li M, Hong W, Shao J, Xu H, Shimano H, Lu J, Xu Y.
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 巻: 1864 ページ: 2881-2889
  • DOI: 10.1016/j.bbadis.2018.05.022.
  • 査読あり
• [雑誌論文] CREBH Regulates Systemic Glucose and Lipid Metabolism. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa Y, Shimano H.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 19(5) ページ: E1396
  • DOI: 10.3390/ijms19051396.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transgenic Mice Overexpressing SREBP-1a in Male ob/ob Mice Exhibit Lipodystrophy and Exacerbate Insulin Resistance. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohno H, Matsuzaka T, Tang N, Sharma R, Motomura K, Shimura T, Satoh A, Han SI, Takeuchi Y, Aita Y, Iwasaki H, Yatoh S, Suzuki H, Sekiya M, Nakagawa Y, Sone H, Yahagi N, Yamada N, Higami Y, Shimano H.
  • 雑誌名: Endocrinology. 巻: 159(6) ページ: 2308-2323
  • DOI: 10.1210/en.2017-03179.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Molecular association model of PPARα and its new specific and efficient ligand, pemafibrate: Structural basis for SPPARMα. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Y, Takei K, Arulmozhiraja S, Sladek V, Matsuo N, Han SI, Matsuzaka T, Sekiya M, Tokiwa T, Shoji M, Shigeta Y, Nakagawa Y, Tokiwa H, Shimano H.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 499(2) ページ: 239-245
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.03.135.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Saturated Fatty Acids Undergo Intracellular Crystallization and Activate the NLRP3 Inflammasome in Macrophages. (2018)
  • 著者名/発表者名: Karasawa T, Kawashima A, Usui-Kawanishi F, Watanabe S, Kimura H, Kamata R, Shirasuna K, Koyama Y, Sato-Tomita A, Matsuzaka T, Tomoda H, Park SY, Shibayama N, Shimano H, Kasahara T, Takahashi M.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 巻: 38(4) ページ: 744-756
  • DOI: 10.1161/ATVBAHA.117.310581.
  • 査読あり
• [学会発表] 脂肪酸伸長酵素Elovl6による脂肪酸の質の制御と組織内蓄積脂肪 (2018)
  • 著者名/発表者名: 松坂賢、島野仁
  • 学会等名: 第40回日本臨床栄養学会総会・第39回日本臨床栄養協会総会 第16回大連合大会
  • 招待講演
• [学会発表] 骨格筋特異的HMG-CoA還元酵素ノックアウトマウスにおける筋障害メカニズム (2018)
  • 著者名/発表者名: 島野仁、大崎芳典、村山友樹、水之江雄平、中川嘉
  • 学会等名: 第4回日本筋学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 代謝産物センサーによる新しい脂質・糖代謝制御システムの解明と医療応用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 関谷元博、菅澤威仁、馬 洋、戒能賢太、関根七海、Gokhan Hotamisligil、島野仁
  • 学会等名: 第50回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 転写因子CREBHの未成熟型・成熟型による動脈硬化形成に対する二重支配の分子メカニズム (2018)
  • 著者名/発表者名: 中川嘉、韓松伊、大石麻代、王雨農、関谷元博、松坂賢、島野仁
  • 学会等名: 第50回日本動脈硬化学会総会・学術集会
• [学会発表] 脂肪酸の質的変化による脂質代謝、エネルギー代謝 (2018)
  • 著者名/発表者名: 松坂賢、島野仁
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [備考] 筑波大学内分泌代謝・糖尿病内科
  • URL: https://www.u-tsukuba-endocrinology.jp/