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2021 年度 実績報告書

多階層オミックスによる卵子の発生能制御分子ネットワークの解明

研究課題

研究課題/領域番号 18H05214
研究機関九州大学

研究代表者

佐々木 裕之  九州大学, 生体防御医学研究所, 特別主幹教授 (30183825)

研究分担者 丸山 修  九州大学, 芸術工学研究院, 准教授 (20282519)
研究期間 (年度) 2018-04-23 – 2023-03-31
キーワード卵子 / オミックス / ゲノム編集 / 機械学習 / 発生 / エピジェネティクス
研究実績の概要

卵子の抑制型エピゲノム制御因子のネットワークを明らかにする課題において、昨年度リバイス中であったDNAメチル化酵素Dnmt3aのPWWPドメイン(H3K36me2/3を認識)に変異を持つ卵子の表現型(小人症を呈し、異所性DNAメチル化を認める)の論文を発表することができた(PLoS Genet. 2021)。PWWPドメインはDnmt3aのメチル化活性には必須でないが、標的特異性(異所性メチル化の抑制)に大きく貢献していた。一方、従前から知られていたH3K36me3のみならずH3K36me2も卵子のDNAメチル化に必要であることを発見した(投稿準備中)。また、当初計画に従って卵子におけるStella、Dnmt3aのADDドメイン、Uhrf1それぞれの役割と作用機序について新たな発見と補強データの蓄積があり、それぞれ取りまとめに入った(投稿準備中)。
エピジェネティック伝達の予測については、標的領域配列をランダム長k-mer列に変換した後に埋め込みベクトル列に変換し、双方向ゲート付き回帰型ユニット・ニューラルネットワークでDNAメチル化状態を分類する手法を確立した(投稿準備中)。また、当初は予定していなかった展開として、ゲノムのDNAメチル化分布を他の修飾から予測する畳み込みニューラルネットワークモデルを構築したほか(BMC Bioinform. 2021)、ゴールデンハムスターの卵子のDNAメチル化分布を世界で初めて報告した(Nat. Cell Biol. 2021)。以上の研究では本経費による研究員と高速シーケンサーが中心的な役割を果たした。
最後にコロナ感染症の状況に鑑みて国際シンポジウムを延期し、最終的に令和4年11月に新学術領域研究「全能性プログラム」及び「配偶子インテグリティ」と共同開催した。合計22カ国から405名の参加があり、国際交流に大いに貢献した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

新型コロナウイルス感染の影響により研究の一部に遅滞が生じていたが、変異マウスの作成、表現型解析、多階層オミックス解析についてほぼ当初計画どおり進捗した。特筆すべきは、清華大学のチームに先を越されたため一旦中断することを決めた(令和元年度実績報告書参照)H3K36me3修飾酵素Setd2変異マウスの研究を復活させ、当初計画以上の成果をあげたことである。すなわち、本研究においてH3K36me3のみならずH3K36me2も卵子のDNAメチル化に必要であることを発見したため(上述)、Setd2変異マウスとH3K36me2修飾のドミナントネガティブ変異の二重変異体を用いたH3K36me2/3の二重欠損マウスを作成し、卵子のDNAメチル化がほぼ完全に消失することを示した(投稿準備中)。すなわち、抑制型エピゲノム修飾DNAメチル化の確立にほぼ必要かつ十分といえる分子的ネットワークを明らかにすることに成功した。
一方、エピジェネティック伝達の数理モデリングはやや遅れていたが、上述のように、ランダム長k-merの埋め込みベクトル列と双方向ゲート付き回帰型ユニット・ニューラルネットワークを用いたDNAメチル化状態分類法を確立した(投稿準備中)。すなわち、DNA配列に基づいて卵子から胚へのメチル化伝達を高精度で予測することが可能になった。
最後に、コロナ感染症の状況に鑑みて国際シンポジウムを令和4年度に延期し(経費繰り越し)、令和4年11月に新学術領域研究「全能性プログラム」及び「配偶子インテグリティ」と共同開催し、この分野の国際交流に貢献して当初の目標を達成した。

今後の研究の推進方策

研究代表者の佐々木は本年度末を以て九州大学名誉教授になるが、令和4年度は特命教授として学内にとどまり、本課題の最終年度の研究を遂行することが可能になった。まず、投稿準備中の卵子のDNAメチル化がほぼ完全に2つのヒストン修飾H3K36me2/3に依存することを示した論文と、エピジェネティック伝達を予測する数理モデルの論文のジャーナル掲載を目指す。また、卵子におけるStella、Dnmt3aのADDドメイン、Uhrf1それぞれの役割と作用機序に関するデータがほぼ出揃ったので論文投稿を目指す。最後に、中間評価において「モデリング後の要素抽出などにはさらなる工夫が必要である」とのコメントを頂戴したので、その対策として、ロジスティック回帰によりDNAメチル化の維持・伝達に対して正又は負に働くモチーフを抽出する。以上を以って当初の目標と計画をできる限り達成する。

  • 研究成果

    (15件)

すべて 2022 2021 その他

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (9件) (うち国際学会 1件、 招待講演 5件) 備考 (2件) 学会・シンポジウム開催 (1件)

  • [雑誌論文] The DNMT3A PWWP domain is essential for the normal DNA methylation landscape in mouse somatic cells and oocytes2021

    • 著者名/発表者名
      Kibe Kanako、Shirane Kenjiro、Ohishi Hiroaki、Uemura Shuhei、Toh Hidehiro、Sasaki Hiroyuki
    • 雑誌名

      PLOS Genetics

      巻: 17 ページ: e1009570

    • DOI

      10.1371/journal.pgen.1009570

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] A convolutional neural network-based regression model to infer the epigenetic crosstalk responsible for CG methylation patterns2021

    • 著者名/発表者名
      Au Yeung Wan Kin、Maruyama Osamu、Sasaki Hiroyuki
    • 雑誌名

      BMC Bioinformatics

      巻: 22 ページ: 341

    • DOI

      10.1186/s12859-021-04272-8

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Production of functional oocytes requires maternally expressed PIWI genes and piRNAs in golden hamsters2021

    • 著者名/発表者名
      Hasuwa Hidetoshi、Iwasaki Yuka W.、Au Yeung Wan Kin、Ishino Kyoko、Masuda Harumi、Sasaki Hiroyuki、Siomi Haruhiko
    • 雑誌名

      Nature Cell Biology

      巻: 23 ページ: 1002~1012

    • DOI

      10.1038/s41556-021-00745-3

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Establishment of the proper DNA methylation landscape requires the DNMT3A domains recognizing histone modifications in mouse oocytes2022

    • 著者名/発表者名
      Hiroyuki Sasaki
    • 学会等名
      The 30th Hot Spring Harbor International Symposium, Chromatin Potential in Development & Differentiation, The 6th Symposium of the Inter-University Research Network for Trans-Omics Medicine
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 哺乳類の生殖細胞におけるエピジェネティクス制御の仕組みを探る2022

    • 著者名/発表者名
      佐々木裕之
    • 学会等名
      先端モデル動物支援プラットフォーム成果発表会
    • 招待講演
  • [学会発表] 埋め込みベクトルによるCpGアイランドのメチル化状態予測2022

    • 著者名/発表者名
      成田浩規, Au Yeung Wan Kin, 佐々木裕之, 丸山修
    • 学会等名
      情報処理学会第69回BIO研究発表会
  • [学会発表] 予測と偶然の科学:エピジェネティクス2022

    • 著者名/発表者名
      佐々木裕之
    • 学会等名
      大阪大学蛋白質研究所セミナー: 生殖細胞-減数分裂シンポジウム
    • 招待講演
  • [学会発表] エピゲノム研究の現状と医学生物学への応用2021

    • 著者名/発表者名
      佐々木裕之
    • 学会等名
      第15回ケミカルバイオロジー学会
    • 招待講演
  • [学会発表] ヒトエピゲノム研究の現状と医学応用2021

    • 著者名/発表者名
      佐々木裕之
    • 学会等名
      第71回日本体質医学会総会
    • 招待講演
  • [学会発表] A machine learning model to infer the epigenetic crosstalk responsible for CG methylation patterns2021

    • 著者名/発表者名
      Wan Kin Au Yeung, Osamu Maruyama & Hiroyuki Sasaki
    • 学会等名
      日本遺伝学会第93回大会
  • [学会発表] Molecular network regulating the epigenetic program of mammalian oocytes2021

    • 著者名/発表者名
      佐々木裕之
    • 学会等名
      第44回日本分子生物学会年会
  • [学会発表] Histone H3K36me2 and H3K36me3 form a chromatin platform essential for DNMT3A-dependent DNA methylation in mouse oocytes2021

    • 著者名/発表者名
      Seiichi Yano, Takashi Ishiuchi, Shusaku Abe, Satoshi Namekawa, Gang Huang & Hiroyuki Sasaki
    • 学会等名
      第44回日本分子生物学会年会
  • [備考] 九州大学生体防御医学研究所エピゲノム制御学分野

    • URL

      https://www.bioreg.kyushu-u.ac.jp/labo/epigenome/

  • [備考] 九州大学芸術工学研究院丸山研究室

    • URL

      http://www.design.kyushu-u.ac.jp/~maruyama/

  • [学会・シンポジウム開催] The International Symposium "Totipotency and Germ Cell Development"2022

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公開日: 2023-12-25  

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