イオウ依存型エネルギー代謝：イオウ呼吸の発見と生理機能の解明

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18H05277
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 赤池 孝章 東北大学, 医学系研究科, 教授 (20231798)
• 研究分担者: 本橋 ほづみ 東北大学, 加齢医学研究所, 教授 (00282351) ; 西田 基宏 大学共同利用機関法人自然科学研究機構(新分野創成センター、アストロバイオロジーセンター、生命創成探究, 生命創成探究センター, 教授 (90342641)
• 研究期間 (年度): 2018-06-11 – 2023-03-31
• キーワード: イオウ呼吸 / システインパースルフィド / イオウメタボローム / エネルギー代謝 / ミトコンドリア機能

研究実績の概要

本研究では、根本的な生命のしくみでありながら、いまだに未知のエネルギー代謝であるイオウ呼吸の全容を解明することで、人類の健康、疾病および寿命のコントロールを可能にする生命科学のセントラルドクマの創成に挑む。これまでに、我々が開発した高感度タンデム質量分析計(LC-MS/MS)による各種イオウ化合物の検出・同定システムにより、システインパースルフィドをはじめとする活性イオウ分子種が大腸菌から哺乳類に至るまで生物種横断的に生成され、タンパク質翻訳に共役した新規ポリスルフィド生成系としてシステインtRNA合成酵素(CARS)を同定した。本年度は、真核生物・哺乳類のエネルギー代謝におけるイオウ呼吸の役割の全容解明に向けて、ミトコンドリアにおける活性イオウ分子のエネルギー代謝解析と、酵母を用いた寿命解析を行った。培養細胞を用いてミトコンドリア機能を解析した結果、ミトコンドリア型のCARS2の産生するパースルフィドを電子受容体にした電子伝達系と、その産物である硫化水素(H2S)に共役したイオウ代謝経路としてSQR (sulfide:quinone oxidoreductase)を介するプロトン供与によるミトコンドリア膜電位形成が確認された。さらに、出芽酵母の寿命解析を行なった結果、CARS変異株（選択的イオウ代謝不全株：タンパク質翻訳は正常）は野生株に比べて、細胞内システンパースルフィド量が減少し、経時寿命が大幅に短縮することが確認された。これらのことから、ミトコンドリア電子伝達系に共役したCARSとSQRを介するイオウ代謝経路が、真核生物・ヒトのイオウ呼吸に重要な役割を果たしていることが示唆された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

新規活性イオウ生成系およびミトコンドリア電子伝達系と共役したイオウ代謝系の解明のための解析を行ったが、そのために本研究の当初目的の一つであるミトコンドリアのイオウ依存型エネルギー形成機構の解明に関する知見をさらに深めることができ、研究はおおむね順調に進展していると評価できる。

今後の研究の推進方策

本研究の当初目的に照らして、研究遂行の上での問題はなく順調に研究が進展している。今後は、ミトコンドリアのイオウ代謝系の解明を中心として、当初計画どおり、真核生物・哺乳類のエネルギー代謝におけるイオウ呼吸の役割の全容解明に向けた研究を推進していく。

研究成果

• [国際共同研究] National Institute of Oncology(ハンガリー)
  • 国名: ハンガリー
  • 外国機関名: National Institute of Oncology
• [国際共同研究] Sonoma State University/University of Vermont/University of Alabama at Birmingham(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Sonoma State University/University of Vermont/University of Alabama at Birmingham
• [国際共同研究] University of Southampton/King's College London(英国)
  • 国名: 英国
  • 外国機関名: University of Southampton/King's College London
• [雑誌論文] Oxidation of PKGIα mediates an endogenous adaptation to pulmonary hypertension. (2019)
  • 著者名/発表者名: Rudyk O, Rowan A, Prysyazhna O, Krasemann S, Hartmann K, Zhang M, Shah MA, Ruppert C, Weiss A, Schermuly RT, Ida T, Akaike T, Zhao L, Eaton P.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Enhanced Cellular Polysulfides Negatively Regulate TLR4 Signaling and Mitigate Lethal Endotoxin Shock. (2019)
  • 著者名/発表者名: Zhang T, Ono K, Tsutsuki H, Ihara H, Islam W, Akaike T, Sawa T.
  • 雑誌名: Cell Chem Biol 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1016/j.chembiol.2019.02.003.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The active-site cysteine residue of Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase I is protected from irreversible modification via generation of polysulfidation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takata T, Tsukuda A, Tsuchiya Y, Akaike T, Watanabe Y.
  • 雑誌名: Nitric Oxide 巻: 86 ページ: 68-75
  • DOI: 10.1016/j.niox.2019.02.008.
  • 査読あり
• [雑誌論文] 8-Nitro-cGMP attenuates context-dependent fear memory in mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kishimoto Y, Kasamatsu S, Yanai S, Endo S, Akaike T, Ihara H.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 511 ページ: 141-147
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.01.138.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Uptake and Release of Polysulfur Cysteine Species by Cells: Physiological and Toxicological Implications. (2019)
  • 著者名/発表者名: Lin J, Akiyama M, Bica I, Long FT, Henderson CF, Goddu RN, Suarez V, Baker B, Ida T, Shinkai Y, Nagy P, Akaike T, Fukuto JM, Kumagai Y.
  • 雑誌名: Chem Res Toxicol 巻: 32 ページ: 447-455
  • DOI: 10.1021/acs.chemrestox.8b00340.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Polysulfide stabilization by tyrosine and hydroxyphenyl-containing derivatives that is important for a reactive sulfur metabolomics analysis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hamid HA, Tanaka A, Ida T, Nishimura A, Matsunaga T, Fujii S, Morita M, Sawa T, Fukuto JM, Nagy P, Tsutsumi R, Motohashi H, Ihara H, Akaike T.
  • 雑誌名: Redox Biol 巻: 21 ページ: 101096
  • DOI: 10.1016/j.redox.2019.101096.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Production of 8-nitro-cGMP in osteocytic cells and its upregulation by parathyroid hormone and prostaglandin E2. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nagayama K, Miyamoto Y, Kaneko K, Yoshimura K, Sasa K, Akaike T, Fujii S, Izumida E, Uyama R, Chikazu D, Maki K, Kamijo R.
  • 雑誌名: In Vitro Cell Dev Biol Anim 巻: 55 ページ: 45-51
  • DOI: 10.1007/s11626-018-0304-0.
  • 査読あり
• [雑誌論文] SNAP-25 S-Guanylation and SNARE Complex Formation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kishimoto Y, Akaike T, Ihara H.
  • 雑誌名: Methods Mol Biol 巻: 1860 ページ: 163-173
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-8760-3_9.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Speciation of reactive sulfur species and their reactions with alkylating agents: do we have any clue about what is present inside the cell? (2019)
  • 著者名/発表者名: Bogdandi V, Ida T, Sutton TR, Bianco C, Ditroi T, Koster G, Henthorn HA, Minnion M, Toscano JP, van der Vliet A, Pluth MD, Feelisch M, Fukuto JM, Akaike T, Nagy P.
  • 雑誌名: Br J Pharmacol 巻: 176 ページ: 646-670
  • DOI: 10.1111/bph.14394.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The reaction of hydrogen sulfide with disulfides: formation of a stable trisulfide and implications for biological systems. (2019)
  • 著者名/発表者名: Bianco CL, Akaike T, Ida T, Nagy P, Bogdandi V, Toscano JP, Kumagai Y, Henderson CF, Goddu RN, Lin J, Fukuto JM.
  • 雑誌名: Br J Pharmacol 巻: 176 ページ: 671-683
  • DOI: 10.1111/bph.14372.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Persulfide synthases that are functionally coupled with translation mediate sulfur respiration in mammalian cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujii S, Sawa T, Motohashi H, Akaike T.
  • 雑誌名: Br J Pharmacol 巻: 176 ページ: 607-615
  • DOI: 10.1111/bph.14356.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hypoxia-induced interaction of filamin with Drp1 causes mitochondrial hyperfission-associated myocardial senescence. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishimura A, Shimauchi T, Tanaka T, Shimoda K, Toyama T, Kitajima N, Ishikawa T, Shindo N, Numaga-Tomita T, Yasuda S, Sato Y, Kuwahara K, Kumagai Y, Akaike T, Ide T, Ojida A, Mori Y, Nishida M.
  • 雑誌名: Sci Signal 巻: 11 ページ: eaat5185
  • DOI: 10.1126/scisignal.aat5185.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reactive Persulfides from Salmonella Typhimurium Downregulate Autophagy-Mediated Innate Immunity in Macrophages by Inhibiting Electrophilic Signaling. (2018)
  • 著者名/発表者名: Khan S, Fujii S, Matsunaga T, Nishimura A, Ono K, Ida T, Ahmed KA, Okamoto T, Tsutsuki H, Sawa T, Akaike T.
  • 雑誌名: Cell Chem Biol 巻: 25 ページ: 1403-1413.e4.
  • DOI: 10.1016/j.chembiol.2018.08.007.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Biological hydropersulfides and related polysulfides - a new concept and perspective in redox biology. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fukuto JM, Ignarro LJ, Nagy P, Wink DA, Kevil CG, Feelisch M, Cortese-Krott MM, Bianco CL, Kumagai Y, Hobbs AJ, Lin J, Ida T, Akaike T.
  • 雑誌名: FEBS Lett 巻: 592 ページ: 2140-2152
  • DOI: 10.1002/1873-3468.13090.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Reactive sulfur species (RSS) mediate sulfur respiration in mitochondria and redox signaling (2019)
  • 著者名/発表者名: Akaike T.
  • 学会等名: 第 7 回 IRG(Inflammation and ReGeneration)Meeting（東京）
  • 招待講演
• [学会発表] Cysteine persulfide synthases mediate sulfur respiration and energy metabolism (2019)
  • 著者名/発表者名: Akaike T.
  • 学会等名: The Kick-off Symposium of Advanced Graduate Program for Future Medicine and Health Care（仙台）
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Chemical biology of reactive sulfur species and its metabolome analysis (2018)
  • 著者名/発表者名: Akaike T.
  • 学会等名: 2018 Annual Medical Technology Conference 3rd Annual Conference New Frontiers in Mass Spectrometry Clinical and Biomedical Applications（タイ）
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ミトコンドリアのイオウ呼吸とイオウストレス (2018)
  • 著者名/発表者名: 赤池孝章
  • 学会等名: 山形分子生物研究会（山形）
  • 招待講演
• [学会発表] 新しいエネルギー代謝機構：イオウ呼吸の発見と生理機能解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 赤池孝章
  • 学会等名: 平成30年度東北大学医学系病理同窓会特別公演（仙台）
  • 招待講演
• [学会発表] Translation-coupled persulfide synthases (PERSs) involved critically in sulfur respiration and energy metabolism (2018)
  • 著者名/発表者名: Akaike T.
  • 学会等名: 10th Internatinal Conference on the Biology, Chemistry and Therapeutic Applications of Nitric Oxide（イギリス）
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Persulfide synthase coupled with translation mediates sulfur respiration in mammals (2018)
  • 著者名/発表者名: Akaike T.
  • 学会等名: KCL Redox Biology & Medicine Symposium（イギリス）
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Sulfur respiration as a target for mitochondrial disease (2018)
  • 著者名/発表者名: 赤池孝章
  • 学会等名: 7 SEAS PROJECT Research meeting 2018
  • 招待講演
• [学会発表] イオウ呼吸：レドックス研究の新たなパラダイム (2018)
  • 著者名/発表者名: 赤池孝章
  • 学会等名: Free Radical Summer School 2018
  • 招待講演
• [学会発表] Cysteine persulfide synthases coupled with translation mediate sulfur respiration and redox signaling (2018)
  • 著者名/発表者名: Akaike T.
  • 学会等名: The 43rd FEBS Congress（トルコ）
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Cysteunyl-tRNA synthetase (CARS) controls endgeneous hydropersulfide production and mitochondrial respiration (2018)
  • 著者名/発表者名: Akaike T.
  • 学会等名: The 19th biennial meeting for the Society for Free Radical Research International (SFRRI)（ポルトガル）
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] 活性イオウ分子によるエネルギー代謝制御 (2019)
  • 著者名/発表者名: 西村 明、本橋ほづみ、赤池孝章
  • 総ページ数: 6 (Vol. 43, 7-12)
  • 出版者: 基礎老化研究
• [図書] 活性イオウ分子：システインパースルフィドの新規生合成経路の発見とその生理機能 (2018)
  • 著者名/発表者名: 西村 明、赤池孝章
  • 総ページ数: 2 (Vol.56 No.8, 518-519)
  • 出版者: 化学と生物
• [図書] ポリスルフィド化 (2018)
  • 著者名/発表者名: 西村 明、井田智章、赤池孝章
  • 総ページ数: 2 (Vol.69 No.5, 448-449)
  • 出版者: 生体の科学
• [図書] SH(ポリスルフィド)の酸化 (2018)
  • 著者名/発表者名: 西村 明、井田智章、赤池孝章
  • 総ページ数: 2 (Vol.69 No.5, 446-447)
  • 出版者: 生体の科学
• [図書] 哺乳類におけるイオウ呼吸の発見 (2018)
  • 著者名/発表者名: 西村 明、赤池孝章
  • 総ページ数: 2 (Vol.267 No.7, 532-533)
  • 出版者: 医学のあゆみ
• [備考] 東北大学大学院医学系研究科環境医学分野ホームページ
  • URL: http://www.toxicosci.med.tohoku.ac.jp/